I ricercatori del Lineberger Comprehensive Cancer Center della University of North Carolina hanno scoperto il meccanismo che spiega come potrebbe funzionare una terapia antitumorale sperimentale, una scoperta che ritengono possa essere importante per la progettazione di potenziali nuove terapie.

Nel diario ACS Biologia Chimica , i ricercatori spiegano come il composto sperimentale ONC201 potrebbe funzionare nelle cellule tumorali. ONC201 è in corso di valutazione in più studi clinici, ma i ricercatori hanno riferito che il meccanismo alla base della sua azione non è stato chiaro.

"Non siamo riusciti a confermare il meccanismo di questo farmaco che altri avevano trovato, " ha detto Lee M. Graves di UNC Lineberger, dottorato di ricerca, professore presso la Facoltà di Medicina UNC Dipartimento di Farmacologia. "Pensavamo che ci fosse un altro obiettivo, così siamo andati a cercarlo".

ONC201, che è stato sviluppato da Oncoceutics Inc., ha ricevuto la designazione rapida dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per il trattamento di alcuni gliomi ricorrenti. I ricercatori dell'UNC Lineberger hanno anche studiato i potenziali effetti antitumorali dell'ONC201 nelle cellule tumorali ovariche umane. Victoria Bae-Jump di UNC Lineberger, dottore, dottorato di ricerca, un professore presso il Dipartimento UNC di Ostetricia e Ginecologia, ha riportato dati preliminari all'incontro annuale dell'American Association for Cancer Research ad aprile che hanno mostrato che il composto ha ridotto la crescita del tumore ovarico nei modelli preclinici. I dati suggeriscono che ONC201 potrebbe essere un nuovo trattamento per il cancro ovarico. Inoltre, è coinvolta in uno studio clinico di fase II per studiare il composto come potenziale trattamento per i pazienti con carcinoma endometriale di tipo 2 presso il N.C. Cancer Hospital.

Per capire meglio cosa potrebbe fare il composto all'interno delle cellule, Graves e i suoi colleghi hanno lavorato con nuovi "analoghi chimici" di ONC201 della società Madera Therapeutics LLC. Hanno fatto un esperimento—Graves ha detto che era simile a una "spedizione di pesca" all'interno delle cellule—usando gli analoghi chimici come esca. Quindi hanno usato la cromatografia di affinità e la spettrometria di massa per vedere cosa avevano catturato con i composti. Hanno scoperto i composti legati a una molecola nota come molecola della proteasi caseinolitica mitocondriale umana P, o ClpP.

"Abbiamo dimostrato che i nostri composti non si legavano solo a ClpP, ma lo stavano attivando, " Egli ha detto.

Quando attivato, ClpP è noto per svolgere un ruolo nei mitocondri. Chiamata la "centrale elettrica della cellula, " I mitocondri aiutano a generare energia per le cellule. Graves ha affermato che la molecola ClpP è una forza distruttiva nei mitocondri:mastica le proteine. I ricercatori hanno domande sulla funzione di ClpP nel cancro, ma credono che possa causare il cambiamento delle attività energetiche all'interno delle cellule.

"Ci sono alcune prove che ci sono altre vulnerabilità metaboliche che richiedono i mitocondri in un modo che non comprendiamo completamente, ma mettendo fuori uso i mitocondri, ci dà un'azione selettiva contro le cellule tumorali, " ha detto Graves.

La loro scoperta differisce da ciò che gli scienziati avevano precedentemente pensato che il composto stesse facendo nelle cellule tumorali, ovvero che fosse coinvolto nell'interferenza con l'attività del recettore della dopamina.

"Non stiamo dicendo che non è possibile, ma i nostri dati non supportano il recettore della dopamina come obiettivo principale, " ha detto Graves.

La scoperta non solo chiarisce il meccanismo di Onc201 e dei relativi analoghi Madera, Graves ha detto, ma rivela anche ClpP come un nuovo obiettivo che i ricercatori potrebbero cercare di perseguire con altri potenziali composti per il trattamento del cancro.

"Pensiamo che ci sarà molto interesse nello sviluppo di altre molecole anti-cancro per colpire ClpP, " Egli ha detto.