I parassiti Apicomplexa infettano centinaia di milioni di persone in tutto il mondo ogni anno. Diverse specie di parassiti apicomplexa del genere Plasmodium causano la malaria, mentre un'altra specie di apicomplexa, Toxoplasma gondii (T. gondii), provoca la toxoplasmosi, una malattia con sintomi simil-influenzali che può essere letale per le persone con un sistema immunitario indebolito. Nonostante il loro impatto, la biologia di questi parassiti che causano malattie non è molto ben compresa e le opzioni di trattamento per l'infezione sono limitate.

Un potenziale approccio per trattare l'infezione potrebbe essere rappresentato dai farmaci che interrompono la segnalazione del calcio dei parassiti, su cui si basano per diffondersi da cellula a cellula nei loro ospiti. I parassiti hanno bisogno di un afflusso di calcio per uscire da una cellula ospite infetta, un processo chiamato uscita, e muoversi attraverso il corpo dell'ospite e invadere altre cellule. Nei lavori precedenti, un ricercatore del laboratorio di Sebastian Lourido, membro del Whitehead Institute, Saima Sidik, aveva testato una vasta collezione di molecole e ne identificava una chiamata enhancer 1 (ENH1), che ha perturbato i livelli di calcio dei parassiti e ha impedito l'uscita, come promettente piombo antiparassitario. Però, gli esperimenti originali non hanno determinato come agisce ENH1. In una ricerca pubblicata sulla rivista ACS Biologia Chimica il 29 giugno, Alice Herneisen, uno studente laureato nel laboratorio di Lourido, e Lourido, che è anche assistente professore di biologia presso il Massachusetts Institute of Technology, ha utilizzato un approccio chiamato profilatura del proteoma termico per scoprire come ENH1 impedisce l'uscita dei parassiti di T. gondii. Hanno identificato l'obiettivo principale di ENH1 come una molecola calcio-dipendente chiamata CDPK1 che i parassiti usano per prepararsi all'uscita, muoversi tra le cellule, e invasione delle cellule ospiti. ENH1 si lega e impedisce il funzionamento di CDPK1.

"I progressi degli ultimi decenni hanno reso molto più facile scoprire l'attività potenzialmente terapeutica di una molecola, ma il prossimo passo per capire come funziona la molecola è spesso ancora una sfida, " Dice Lourido. "Applicando nuovi approcci espansivi, stiamo iniziando a costruire un quadro più olistico della biologia cellulare dei parassiti".

Comprendere la biologia responsabile dei potenziali effetti osservati di un farmaco è importante perché la maggior parte dei farmaci richiede modifiche prima di essere pronti per l'uso umano:potrebbe essere necessario renderli meno tossici, più potente, o più suscettibili all'ambiente del corpo umano, e questo tipo di modifiche non possono essere apportate fino a quando non si comprendono la molecola e la sua attività.

Herneisen ha deciso di utilizzare un approccio relativamente nuovo nei confronti dei parassiti, profilatura del proteoma termico, per scoprire i bersagli di ENH1, le molecole a cui si lega, portando ai suoi effetti terapeutici. L'approccio funziona rappresentando graficamente come ciascuna delle proteine ​​all'interno del parassita reagisce ai cambiamenti di calore con e senza essere esposta a ENH1. Un vantaggio di questo approccio è che è imparziale, il che significa che invece di ricercatori che scelgono in anticipo obiettivi probabili da testare, studiano quante più molecole possibili, che può portare a risultati inaspettati. Per esempio, Lourido ha studiato CDPK1 in altri contesti per molti anni, e in base alla precedente comprensione del suo ruolo da parte del suo laboratorio non si sarebbe aspettato che fosse un obiettivo principale di ENH1:tali sorprese possono indirizzare la ricerca in nuove entusiasmanti direzioni.

Sebbene CDPK1 sia l'obiettivo principale di ENH1, le indagini non hanno scoperto il bersaglio che consente a ENH1 di causare oscillazioni nei livelli di calcio dei parassiti. Trovare questo obiettivo mancante è uno dei prossimi obiettivi del laboratorio.

"Il fatto che ENH1 influenzi molteplici aspetti della segnalazione del calcio potrebbe essere ciò che lo rende un agente antiparassitario così efficace, "Dice Herneisen. "Si tratta di scherzare con i parassiti su più livelli."

La traduzione della ricerca per la sperimentazione clinica è molto lontana, ma ci sono molteplici indicatori che questa è una direzione promettente per l'indagine. Non solo la segnalazione del calcio è fondamentale per il ciclo di vita dei parassiti e la capacità di diffondersi all'interno di un ospite, ma le molecole ei meccanismi che i parassiti utilizzano per modulare i livelli di calcio sono molto diversi da quelli che si trovano nei mammiferi. Ciò significa che è improbabile che un farmaco che interrompe la segnalazione del calcio dei parassiti interferisca con la segnalazione del calcio nei pazienti umani, e quindi potrebbe essere mortale per i parassiti senza danneggiare le cellule dei pazienti.