Per le molecole proteiche che contribuiscono al metabolismo, le interazioni con altri componenti della loro via metabolica possono essere cruciali. Gli scienziati dell'Istituto Max Planck per la biologia dello sviluppo di Tubinga hanno ora studiato un complesso enzimatico naturale che comprende 10 enzimi con cinque attività distinte. Hanno scoperto che l'architettura molecolare è sorprendentemente compatta, ma offre ai singoli enzimi il massimo spazio libero di movimento, che apre nuove prospettive per la scoperta di farmaci. Gli scienziati hanno pubblicato i loro risultati in Natura chimica biologia .

Nei libri di testo, le vie metaboliche assomigliano sempre un po' al lavoro della catena di montaggio. Un enzima segue l'altro come perle su un filo. I prodotti intermedi vengono rimossi o trasferiti da una stazione all'altra. "Però, nella cella, questo spesso non avviene in modo così ordinato, "dice Marcus Hartmann, capogruppo presso il Max Planck Institute for Developmental Biology. "I singoli componenti di una via metabolica possono essere localizzati in diverse aree all'interno della cellula, e nella maggior parte dei casi, non si capisce, se e come si uniscono per formare strutture ordinate."

Per comprendere la funzione e la dinamica delle vie metaboliche, gli scienziati esaminano anche l'interazione e le gerarchie dei singoli componenti. Questo è l'unico modo per afferrare il quadro generale.

Con questo in testa, Hartmann e il suo team hanno esaminato un percorso shikimate altrimenti ben studiato. Si verifica nelle piante e nei microrganismi, compresi funghi patogeni e protisti parassiti come i patogeni che causano la toxoplasmosi o la malaria. Uno dei suoi compiti è sintetizzare i precursori degli amminoacidi fenilalanina, tirosina e triptofano, che sono essenziali negli animali e nell'uomo. Questa via ha recentemente attirato l'attenzione anche come bersaglio del famigerato erbicida glifosato.

I ricercatori di Tubinga hanno notato che mentre la maggior parte degli enzimi della via dello shikimate sono presenti individualmente nelle cellule vegetali e batteriche, nei funghi e nei protisti, cinque dei sette componenti sono combinati in un grande complesso enzimatico noto come AROM. "Volevamo sapere come è strutturato questo grande complesso e quali potrebbero essere i vantaggi della sua architettura, " dice Hartmann. "Per esempio, se la catalisi è più efficiente in questo complesso."

Gli scienziati sono riusciti a risolvere una struttura cristallina dell'intero complesso proteico. Hanno scoperto che i cinque componenti enzimatici, ciascuno in due copie, assemblare in una struttura compatta con un totale di 10 componenti in uno spazio molto ridotto. "Non ci aspettavamo un'architettura così compatta, " dice Hartmann. "Molti enzimi del percorso shikimate in realtà hanno bisogno di molto spazio di manovra per il loro lavoro".

Grazie alla sua ingegnosa architettura, però, lo spazio disponibile nel complesso AROM è sufficiente. Hartmann afferma che sebbene la struttura cristallina rappresenti solo un'istantanea statica del complesso, "i singoli componenti sono così ben studiati che possiamo simulare in un modello al computer come si muovono all'interno del complesso".

Si è scoperto che la necessaria libertà d'azione per i singoli enzimi è adattata in modo tale che possano muoversi indipendentemente senza collisioni. "In realtà non abbiamo prove di alcun coordinamento dei singoli movimenti degli enzimi, "dice Harshul Arora Verasztó, primo autore dello studio. "È più simile al caos organizzato."

Ulteriori indagini hanno dimostrato che un semplice raggruppamento di enzimi, per formare il complesso AROM, non è sufficiente a fornire un vantaggio catalitico per la via dello shikimato di funghi e protisti, almeno sulla base dei dati attuali. "Un confronto in condizioni di laboratorio ha mostrato che il rendimento del complesso non è superiore a quello dei singoli enzimi sparsi, " dice Hartmann. "Per i biotecnologi che stanno cercando di ottimizzare l'efficienza delle cascate catalitiche attraverso il raggruppamento di enzimi, questa potrebbe essere una notizia sorprendente".

Innanzitutto, i risultati ottenuti dagli scienziati di Tubinga contribuiscono alla ricerca di base, per ottenere informazioni su come gli enzimi e in particolare i complessi enzimatici funzionano nelle vie metaboliche. Però, aprono anche prospettive completamente nuove per la scoperta di farmaci. "A questo proposito, la stretta disposizione dei componenti enzimatici particolarmente flessibili all'interno del complesso AROM è molto interessante, " spiega Hartmann.

Nella maggior parte dei casi, i farmaci attaccano i centri catalitici, nei siti in cui gli enzimi svolgono le loro reazioni. "Per il complesso AROM, è concepibile sviluppare farmaci che agiscono come un cuneo tra i componenti enzimatici per bloccarli." Questo approccio potrebbe portare allo sviluppo di inibitori che funzionano solo su funghi o protisti, come i patogeni che causano la toxoplasmosi o la malaria, ma non compromettere il percorso shikimate di piante e batteri.