Per molti dei 200, 000 pazienti con diagnosi di morbo di Parkinson negli Stati Uniti ogni anno, la diagnosi spesso avviene solo dopo la comparsa di sintomi gravi come tremori o difficoltà di parola. Con l'obiettivo di riconoscere e trattare precocemente le malattie neurologiche, i ricercatori stanno cercando nuovi modi per visualizzare le molecole biologiche che indicano la progressione della malattia prima che compaiano i sintomi. Uno di questi candidati, e un noto segno distintivo della malattia di Parkinson, è la formazione di grumi di proteina alfa-sinucleina, e, mentre questa proteina è stata identificata più di 20 anni fa, un modo affidabile per tracciare gli aggregati di alfa-sinucleina nel cervello deve ancora essere sviluppato.

Ora, un nuovo studio pubblicato su Scienze chimiche descrive un approccio innovativo per identificare le molecole che possono aiutare a monitorare la progressione della malattia di Parkinson. Condotto da ricercatori nei laboratori di E. James Petersson, Robert Mach, e Virginia Lee, questo studio di prova potrebbe cambiare il paradigma del modo in cui i ricercatori selezionano e testano nuove molecole per lo studio di un'ampia gamma di malattie neurodegenerative.

Lo studio di questi tipi di aggregati proteici richiede nuovi traccianti, molecole radioattive che i medici usano per l'immagine di tessuti e organi, per la tomografia a emissione di positroni (PET). In qualità di ricercatore senior nel campo dello sviluppo di traccianti PET, Mach e il suo gruppo hanno lavorato per diversi anni con la Michael J. Fox Foundation per sviluppare un tracciante alfa-sinucleina, ma senza dati sulla struttura della proteina non sono stati in grado di trovare candidati sufficientemente selettivi da essere utilizzati come strumento diagnostico.

Quindi, con la prima pubblicazione della struttura dell'alfa-sinucleina e un aumento degli strumenti disponibili nel campo della chimica computazionale, Mach e Petersson hanno iniziato a collaborare allo sviluppo di un tracciante PET alfa-sinucleina. Combinando le rispettive competenze in radiochimica e ingegneria proteica, sono stati in grado di confermare sperimentalmente dove le molecole traccianti potenziali della proteina alfa-sinucleina erano in grado di legarsi, informazioni cruciali per aiutarli a scoprire e progettare molecole che sarebbero specifiche dell'alfa-sinucleina.

Nel loro ultimo studio, i ricercatori hanno sviluppato un metodo di calcolo ad alto rendimento, permettendo loro di vagliare milioni di molecole candidate, per vedere quali si legheranno ai siti di legame noti sull'alfa-sinucleina. Basandosi su un metodo precedentemente pubblicato, il loro approccio individua innanzitutto un "esemplare, " una pseudo-molecola che si adatta perfettamente al sito di legame dell'alfa-sinucleina. Quindi, quell'esemplare viene confrontato con le molecole reali disponibili in commercio per vedere quali hanno una struttura simile. I ricercatori utilizzano quindi altri programmi per computer per restringere l'elenco dei candidati per i test in laboratorio.

Per valutare le prestazioni del loro metodo di screening, gli scienziati hanno identificato un piccolo sottoinsieme di 20 candidati promettenti dei 7 milioni di composti che sono stati esaminati e hanno scoperto che due avevano un'affinità di legame estremamente elevata con l'alfa-sinucleina. I ricercatori hanno anche utilizzato tessuti cerebrali di topo forniti dal gruppo Lee per convalidare ulteriormente questo nuovo metodo. I ricercatori sono rimasti colpiti, e piacevolmente sorpreso, dal loro tasso di successo, che attribuiscono alla natura specifica del loro metodo di ricerca. "C'è sicuramente anche un po' di fortuna, "Petersson aggiunge, "Probabilmente la sorpresa più grande è il modo in cui ha funzionato."

L'idea di utilizzare il metodo esemplare per affrontare questo problema è venuta al primo autore e Ph.D. laureato John "Jack" Ferrie mentre stava imparando metodi di chimica computazionale presso l'Institute for Protein Design presso l'Università di Washington come parte di una borsa di studio estiva della Parkinson's Foundation. "La borsa di studio estiva è progettata per formare gli studenti in nuovi metodi che possono essere applicati alla ricerca sulla malattia di Parkinson, ed è esattamente quello che è successo qui, " dice Petersson. "Le idee con cui Jack è tornato hanno costituito la base di un grande sforzo sia nel mio laboratorio che nel laboratorio di Bob Mach per identificare computazionalmente i traccianti PET".

Ora, come parte di una grande sovvenzione multi-istituzionale, Petersson, Mach, Lee, e molti altri collaboratori sono pronti a prendere le lezioni apprese da questa scoperta per sviluppare traccianti PET per il Parkinson e altre malattie neurodegenerative. "Vedo davvero questo come un punto di svolta nel modo in cui sviluppiamo le sonde PET, " dice Mach. "Il significato è che siamo in grado di esaminare milioni di composti in un periodo di tempo molto breve, e siamo in grado di identificare un gran numero di composti che probabilmente si legheranno con alta affinità all'alfa-sinucleina. Applicheremo questo stesso metodo anche allo sviluppo di altre sonde che sono importanti ma che hanno presentato sfide al campo".

Sviluppando strumenti affidabili ad alta produttività che utilizzano una conoscenza dettagliata della struttura delle proteine, l'obiettivo degli sforzi futuri è trovare nuovi candidati per traccianti e portarli in clinica non appena sono pronti per il test. "Sicuramente è accelerato rispetto a ciò che è tipico, " dice Petersson riguardo alle tempistiche della sovvenzione. "Questo può essere qualcosa che richiede dai 10 ai 15 anni nell'industria, e stiamo cercando di farlo in circa cinque."

Mach aggiunge che questo sforzo è un perfetto esempio di "come funzionano le cose qui alla Penn, " con successo reso possibile dalle collaborazioni tra ricercatori con competenze diverse e uniche. "Penn è un posto fantastico perché ci sono molte persone di talento che hanno un vero spirito di collaborazione, ed è quello che serve per fare scienza in questo giorno ed età, " lui dice.