(Sinistra) Un totale di 768 (4x8x24) complessi unici di rutenio sono stati generati tramite reazioni di autoassemblaggio utilizzando componenti molecolari A (4 tipi), B (8 tipi) e C (24 tipi) in soluzioni acquose, quindi vagliato per attività di idrogenazione di trasferimento in presenza di formiato. La dimensione dei cerchi ombreggiati denota l'efficacia dei complessi di rutenio nell'effettuare l'idrogenazione di trasferimento sulla sonda che porta all'accensione della fluorescenza. Sono stati individuati sei possibili candidati. (A destra) Le proprietà antibatteriche del profarmaco P (rosso) in S. aureus e M. smegmatis sono state attivate in presenza di Ru3 (blu) mentre l'integrazione di formiato (verde) non ha avuto effetto sulla crescita batterica. Ru3, assemblato utilizzando A4, B1 e C8, è stato in grado di utilizzare il formiato presente nelle cellule batteriche per attivare P. Credito: Angewandte Chemie Edizione Internazionale
I ricercatori della National University of Singapore hanno sviluppato un approccio per colpire selettivamente i batteri patogeni sfruttando un metabolita intracellulare noto come formiato, abbondante in questi batteri, come una nuova strategia antimicrobica. Il formiato è un metabolita essenziale necessario per la crescita in alcuni ceppi patogeni, ma si trova solo in basse quantità nelle cellule di mammifero.
L'abbondanza e l'evoluzione del comportamento patogeno dei microrganismi batterici danno luogo a tolleranza e resistenza agli antibiotici, che rappresentano un pericolo per la salute pubblica globale. Sono quindi necessarie nuove strategie terapeutiche per tenere il passo con questa crescente minaccia.
Il team di ricerca guidato dal Prof Ang Wee Han del Dipartimento di Chimica, NUS ha proposto un nuovo approccio per colpire i batteri sfruttando il formiato, un metabolita cellulare che si trova solo in particolari specie batteriche, per attivare un profarmaco antibatterico e inibire selettivamente la crescita batterica. I ricercatori hanno sviluppato un sistema di ingabbiamento molecolare per farmaci antibatterici sulfamidici sostituendo il loro gruppo funzionale ammidico essenziale con azide (N 3 - ). Hanno anche trovato un composto acquoso stabile (complesso organorutenio) che può rilasciare questi farmaci antibatterici in determinate condizioni dopo lo screening attraverso 768 complessi unici di rutenio. Se usati insieme, i farmaci antibatterici vengono rilasciati in presenza di formiato endogeno presente all'interno delle cellule batteriche. Questa strategia sfruttava il formato, un ingrediente necessario per la crescita batterica, come arma per attivare profarmaci sulfamidici utilizzando complessi di rutenio sviluppati dai ricercatori.
Il professor Ang ha detto, "Questo è il primo rapporto che sfrutta un metabolita cellulare unico per innescare l'attivazione del profarmaco nei batteri. Apre la strada a un nuovo approccio di terapia antibatterica mirata sfruttando le differenze nella presenza di metaboliti naturali tra i ceppi patogeni".
Il profarmaco sulfonamidico progettato razionalmente con la frazione di ingabbiamento dell'azide è stato efficacemente attivato dai complessi di organorutenio in batteri abbondanti di formiato con un aumento fino a 8 volte dell'efficacia del farmaco, in particolare nei batteri patogeni, Staphylococcus aureus ed Escherichia coli. In contrasto, aumento dell'efficacia in Mycobacterium smegmatis, che ha una capacità di generazione di formiato limitata, aumentato solo di due volte. Ciò ha convalidato la tesi secondo cui il formiato metabolita intracellulare può essere preso di mira per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche antibatteriche.
Il professor Ang ha detto, "La resistenza agli antibiotici è una delle sfide più serie che l'umanità deve affrontare, eppure lo sviluppo di nuovi antibiotici non ha tenuto il passo con questa crescente minaccia. L'esclusivo metaboloma batterico offre nuove possibilità per affrontare questo problema. Speriamo che questa scoperta stimolerà nuove ricerche mirate a diverse metaboliti per lo sviluppo di agenti antibatterici migliori e più selettivi".
Il team di ricerca sta lavorando allo sviluppo di altre strategie di attivazione dei profarmaci in grado di sfruttare il formiato batterico endogeno. Inoltre, sono in corso anche studi su altri antibiotici clinici come trimetoprim e sulfametossazolo.
