Setacciando l'oceano alla ricerca di antimicrobici, gli scienziati dell'Università del Wisconsin-Madison hanno scoperto un nuovo composto antimicotico che si rivolge in modo efficiente a ceppi multiresistenti di funghi mortali senza effetti collaterali tossici nei topi.

La nuova molecola è stata scoperta nel microbioma di un'ascidia marina delle Florida Keys come parte di uno sforzo per identificare nuovi antimicrobici da ecosistemi poco studiati. Gli scienziati hanno chiamato l'antimicotico turbinmicina, dopo l'ascidia da cui era isolato, Ecteinascidia turbinato.

I funghi che causano malattie continuano a sviluppare resistenza al piccolo numero di farmaci disponibili per contrastarli. Di conseguenza, più persone muoiono per malattie precedentemente curabili, come candidosi o aspergillosi, che sono causati da funghi comuni che a volte diventano virulenti. L'identificazione di composti come la turbinmicina è la chiave per lo sviluppo di farmaci nuovi ed efficaci. Però, mentre la turbinmicina è un candidato farmaco promettente, prima che un nuovo farmaco possa essere disponibile, devono essere eseguiti ulteriori studi sulla molecola e un'ampia ricerca preclinica.

Una collaborazione di chimici, biologi, e i medici di UW-Madison hanno pubblicato i loro risultati il ​​19 novembre sulla rivista Scienza . La scoperta della turbinmicina è il risultato più tangibile dei cinque anni del gruppo, Sovvenzione di 30 milioni di dollari dal National Institutes of Health per raccogliere nuovi farmaci antimicrobici utili da batteri che vivono in ambienti trascurati.

La maggior parte degli antimicrobici esistenti è stata isolata dai batteri del suolo. Mentre gli scienziati continuavano a sondare questi batteri per nuovi farmaci, spesso hanno mostrato le stesse molecole più e più volte.

"I batteri in particolare sono ricche fonti di molecole. Ma molti degli ecosistemi terrestri sono stati minati in modo piuttosto pesante per la scoperta di farmaci, "dice Tim Bugni, un professore della UW-Madison School of Pharmacy che ha guidato il progetto turbinmicina. "C'è un'immensa diversità batterica nell'ambiente marino ed è stata a malapena studiata".

Per correggere quella svista, Bugni ha collaborato con il professore di malattie infettive UW School of Medicine e Public Health David Andes, Cameron Currie, professore di batteriologia dell'UW-Madison, e i loro colleghi per cercare ecosistemi trascurati. Nello specifico, hanno cercato di scoprire nuovi batteri da animali marini e quindi di selezionarli per nuovi tipi di composti antimicrobici.

Per identificare la turbinmicina, il team di ricerca ha iniziato raccogliendo invertebrati oceanici dalle Florida Keys tra il 2012 e il 2016. Da questi animali, hanno identificato e cresciuto quasi 1, 500 ceppi di actinobatteri, lo stesso gruppo di batteri che ha prodotto molti antibiotici clinici. Utilizzando un metodo di screening, hanno dato la priorità a 174 ceppi da testare contro la Candida resistente ai farmaci, un fungo sempre più importante e pericoloso che causa malattie. La turbinmicina si è distinta per la sua efficacia.

"Candida auris in particolare è piuttosto cattiva, " dice Bugni. Quasi la metà dei pazienti con infezione sistemica da Candida muore. "Il ceppo di Candida auris che abbiamo preso di mira in questo documento è resistente a tutte e tre le classi" di antimicotici esistenti.

I ricercatori hanno testato la turbinmicina purificata contro una lista di 39 funghi isolati dai pazienti. Questi ceppi rappresentavano specie diverse e comprendevano tutti i modi noti in cui i funghi hanno sviluppato la resistenza ai farmaci esistenti. Negli esperimenti di laboratorio, la turbinmicina ha fermato o ucciso quasi tutti i ceppi fungini a basse concentrazioni, indicando un potente effetto.

Esperimenti simili su topi infettati da ceppi resistenti ai farmaci di Candida auris e Aspergillus fumigatus hanno anche dimostrato la capacità della turbinmicina di attaccare i funghi resistenti. Poiché funghi e animali sono strettamente correlati, e quindi condividono macchinari cellulari simili, gli antimicotici possono rivelarsi tossici anche per gli animali. Ancora, la turbinmicina non ha mostrato effetti collaterali tossici nei topi, anche a concentrazioni 1000 volte superiori alla dose minima. La dose efficace sarebbe di decine di milligrammi per un adulto di peso medio, meno che per molti altri antibiotici.

Sulla base di esperimenti in lievito guidati dal professore di genetica UW-Madison Anjon Audhya, la turbinmicina sembra colpire l'imballaggio cellulare e il sistema organizzativo dei funghi. La turbinmicina blocca l'azione della proteina Sec14p, con il risultato finale che il lievito come la Candida non può germogliare per riprodursi. Altri tipi di funghi, quando esposto a turbinmicina, potrebbe avere difficoltà a spostare i contenuti cellulari in giro per crescere.

I ricercatori hanno presentato un brevetto per la turbinmicina e ora hanno rivolto la loro attenzione al miglioramento della molecola apportando piccole modifiche alla sua struttura che potrebbero aumentarne l'efficacia come farmaco. La scoperta della turbinmicina serve anche come prova di concetto per gli sforzi della collaborazione per esplorare nuovi ecosistemi e selezionare migliaia di candidati per identificare nuovi, candidati antimicrobici efficaci.

"Ora abbiamo gli strumenti per selezionare i candidati, trovare ceppi promettenti e produrre molecole per fare studi sugli animali, " dice Bugni. "Questa è la chiave per prendere di mira la multi-resistenza ai farmaci:hai bisogno di molecole uniche".