Il rapido sviluppo dei vaccini ha fornito uno strumento vitale per combattere la diffusione del virus mortale SARS-CoV-2, ma le sfide per raggiungere l'immunità di gregge poste dall'aumento di nuove mutazioni e dall'incapacità delle persone immunodepresse di sviluppare una risposta immunitaria efficace dopo la vaccinazione indicano la necessità di soluzioni aggiuntive per massimizzare la protezione.

Un nuovo studio USC pubblicato nel Journal of Biological Chemistry rivela come le terapie mirate a un chaperone molecolare chiamato GRP78 potrebbero offrire una protezione aggiuntiva contro COVID-19 e altri coronavirus che emergono in futuro.

Gli chaperon come GRP78 sono molecole che aiutano a regolare il corretto ripiegamento delle proteine, soprattutto quando una cellula è sotto stress. Ma in alcuni casi, i virus possono dirottare questi chaperon per infettare le cellule bersaglio, dove si riproducono e si diffondono. GRP78 è stato implicato nella diffusione di altri virus gravi, come Ebola e Zika.

GRP78 svolge più di un ruolo in COVID-19

Mentre gli studi hanno dimostrato che SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19, infetta le cellule legandosi ai recettori ACE2 sulla loro superficie, i ricercatori della Keck School of Medicine della USC hanno esaminato se anche GRP78 ha un ruolo.

Hanno scoperto che GRP78 funge da corecettore e agente stabilizzante tra ACE2 e SARS-CoV-2, migliorare il riconoscimento della proteina spike del virus e consentire un ingresso virale più efficiente nelle cellule ospiti.

Questo studio fornisce la prima prova sperimentale a sostegno delle previsioni di modellazione computerizzata, dimostrando che GRP78 lega la proteina Spike di SARS-CoV-2 nelle cellule. interessante, la modellazione al computer mostra inoltre che le varianti di COVID-19 che sono più infettive si legano più forte al GRP78.

Inoltre, il team di ricerca ha scoperto che GRP78 si lega e agisce anche come regolatore di ACE2, portando la proteina sulla superficie cellulare, che offre a SARS-CoV-2 più punti per legarsi e infettare le cellule.

"Il nostro studio rivela che la terapia mirata al GRP78 potrebbe essere più efficace nel proteggere e curare le persone che contraggono COVID-19 rispetto ai soli vaccini, in particolare quando si tratta di persone che non possono ottenere il vaccino e varianti che potrebbero aggirare la protezione del vaccino ma dipendono ancora da GRP78 per l'ingresso e la produzione, " ha detto l'autore senior Amy S. Lee, dottorato di ricerca, Judy e Larry Freeman Cattedra di ricerca scientifica di base e professore presso il dipartimento di biochimica e medicina molecolare presso la Keck School of Medicine della USC.

Come SARS-CoV-2 dirotta GRP78

Il compito di GRP78 come molecola chaperone è di ripiegare le proteine ​​nel reticolo endoplasmatico (ER), che è una fabbrica di produzione di proteine. Sotto stress, compreso lo stress causato dall'infezione da SARS-CoV-2, GRP78 viene spedito sulla superficie della cella. Là, facilita il legame tra ACE2 e la proteina Spike di SARS-CoV-2, portando a un aumento dell'ingresso virale. Una volta dentro la cella, i virus sono noti per dirottare il meccanismo di piegatura delle proteine ​​ER, di cui GRP78 è protagonista, per produrre più proteine ​​virali.

Questo processo può essere intensificato nelle cellule sottoposte a stress da altre malattie come il diabete o il cancro, che potrebbe essere uno dei motivi per cui le persone che hanno condizioni di salute di base sono più suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2.

Per studiare il ruolo di GRP78 nell'infezione da SARS-CoV-2, i ricercatori hanno trattato le cellule epiteliali polmonari con un anticorpo monoclonale umanizzato (hMAb159), noto per rimuovere GRP78 dalla superficie cellulare senza effetti negativi nei modelli murini. L'intervento ha rimosso GRP78 e ridotto ACE2 sulla superficie cellulare, diminuendo il numero di bersagli a cui potrebbe attaccarsi SARS-CoV-2.

Questi risultati hanno portato i ricercatori a concludere che gli interventi, come hMAb159, rimuovere la superficie cellulare GRP78 potrebbe ridurre l'infezione da SARS-CoV-2 e inibire la diffusione e la gravità del COVID-19 nelle persone infette.

Potenziale per il trattamento mirato GRP78

Le cellule sane hanno bisogno di una frazione di GRP78 per funzionare normalmente. Però, cellule stressate, come cellule infettate da virus o cancerose, bisogno di più GRP78 per sopravvivere e moltiplicarsi, quindi i trattamenti che riducono la quantità di GRP78 nel corpo potrebbero ridurre la gravità dell'infezione da SARS-CoV-2 e diffondersi senza effetti avversi.

Sebbene questo studio abbia utilizzato un anticorpo monoclonale, i ricercatori dicono che ci sono altri agenti che potrebbero essere usati per ridurre la quantità o l'attività di GRP78, creazione di percorsi multipli per potenziali soluzioni farmacologiche mirate al GRP78.

"Ciò che è particolarmente eccitante per questa scoperta è che il GRP78 potrebbe essere un obiettivo universale in combinazione con le terapie esistenti non solo per combattere il COVID-19, ma anche altri virus mortali che dipendono da GRP78 per la loro infettività, " ha detto Lee.

Il prossimo passo per il team di ricerca è esplorare ulteriormente questi risultati attraverso studi sugli animali.