Appena a nord dell'Antartide e un po' a est della punta meridionale del Sud America si trova il Mare di Scozia. Oltre a scorci di un iceberg occasionale, queste acque offrono poco ai turisti.

Ai biologi, però, il Mare di Scozia possiede un ecosistema diversificato che è una fonte di farmaci e altri agenti terapeutici. Così è stato nel 2014 quando la scoperta di shagene A, un composto efficace contro la malattia parassitaria leishmaniosi, è stato riportato. Un nuovo studio su Agnewandte Chemie dell'Università di Kyoto elimina la necessità di visitare questa regione remota descrivendo la sintesi totale del terpenoide triciclico.

A differenza delle malattie orfane, che ricevono poca attenzione perché i pazienti sono pochi, la leishmaniosi è una delle tante malattie tropicali trascurate che affliggono un miliardo di persone, tipicamente i poveri nei paesi in via di sviluppo. La leishmaniosi da sola colpisce più di 10 milioni di persone in tutto il mondo, con un altro milione di nuove infezioni ogni anno.

Sono disponibili farmaci per la malattia, ma alcuni richiedono l'iniezione e hanno effetti collaterali dannosi. Shagene A, d'altra parte, uccide il parassita responsabile senza effetti collaterali. Il problema, secondo il leader del gruppo di ricerca Chihiro Tsukano, è la disponibilità del composto.

"Questo composto naturale può essere ottenuto solo in quantità molto piccole, e poiché il nostro campione è stato esaurito, non sono possibili ulteriori ricerche, " osserva.

Queste stesse proprietà terapeutiche rendono lo shagene A un seme interessante per la scoperta di farmaci, ma insieme alla sua rarità, è instabile, struttura distorta lo rende una sfida da sintetizzare in laboratorio.

L'instabilità degli shageni deriva dal loro sistema di anelli triciclici 3/6/5 congestionati. Per sintetizzare la struttura di shagene A, il team ha progettato una sintesi totale di 21 passaggi che dipende da tre reazioni chiave, ciascuno utilizzando un catalizzatore di metallo di transizione diverso. Tra loro, uno era particolarmente significativo, osserva Yoshiji Takemoto, un altro autore dello studio.

"Abbiamo previsto un'isomerizzazione catalizzata del doppio legame di alchiliden ciclopropano per alleviare lo sforzo". Questa reazione dipendeva dall'uso dei chetoni come gruppo dirigente, un approccio che aggiunge Takemoto, "non ha precedenti".

Questa strategia ha permesso ai ricercatori di produrre più sistemi di anelli triciclici con diversi modelli di sostituzione, compresi quelli che causano l'instabilità osservata con shagene A.

"Sulla base del percorso sintetico stabilito, non solo siamo stati in grado di fornire shagene A, ma anche congeneri. Ora, stiamo anche studiando più composti bioattivi per l'ulteriore sviluppo di conduttori per la leishmaniosi, " afferma Tsukano.