Diagramma schematico di come la glicosilazione MDH1 regola la crescita del PDAC. Credito:Università di Zhejiang
Il cancro al pancreas è un tumore estremamente maligno dell'apparato digerente e il suo tasso di sopravvivenza a cinque anni è di poco superiore al 10%. Le alterazioni metaboliche sono uno dei tratti distintivi delle cellule tumorali. Le cellule dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) oncogenico attivato da Kras dipendono fortemente da una via catabolica della glutammina (Gln) non convenzionale per sostenere la crescita cellulare.
Nella via convenzionale, Gln viene prima convertito in aspartato (Asp), che viene trasportato dai mitocondri nel citosol, dove viene convertito in sequenza dall'aspartato transaminasi 1 (GOT1), MDH1 ed enzima malico 1 (ME1) in piruvato e NADPH. Questo percorso è fondamentale per le cellule PDAC per mantenere l'omeostasi redox ed è necessario per la proliferazione cellulare e la crescita del tumore in vivo. Pertanto, una comprensione approfondita di questo meccanismo di regolazione potrebbe aprire una nuova strada per il trattamento clinico del PDAC.
Il team di ricerca guidato dal Prof. Zhou Ruhong e dal Prof. Yi Wen dello Zhejiang University College of Life Sciences ha pubblicato un articolo sulla rivista Nature Chemical Biology il 25 luglio. Questo articolo rivela che la O-GlcNAcilazione contribuisce alla crescita del cancro del pancreas regolando l'attività metabolica della malato deidrogenasi 1 (MDH1). Questa scoperta ha enormi implicazioni per lo sviluppo di farmaci per il tumore del pancreas.
Il team ha condotto ricerche pertinenti. Il loro studio dimostra che la mutazione di Kras induce la β-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) cellulare legata all'O, una forma prevalente di glicosilazione proteica. Malato deidrogenasi 1 (MDH1), un enzima chiave nella via catabolica della glutammina, è regolato positivamente dalla O-GlcNAcilazione su serina 189 (S189).
Le simulazioni di dinamica molecolare suggeriscono che la glicosilazione S189 su MDH1 monomerico migliora la stabilità della tasca di legame del substrato e rafforza le interazioni del substrato fungendo da colla molecolare. L'esaurimento dell'O-GlcNAcilazione riduce l'attività dell'MDH1, altera il metabolismo della glutammina, sensibilizza le cellule PDAC allo stress ossidativo, diminuisce la proliferazione cellulare e inibisce la crescita del tumore nei topi nudi. Inoltre, i livelli di O-GlcNAcilazione di MDH1 sono elevati nei campioni clinici di PDAC.
L'identificazione di vie e proteine specifiche con dipendenza univoca dall'O-GlcNAc è indispensabile per lo sviluppo di terapie mirate. Lo studio del Prof. Zhou e del Prof. Yi et al. rivela che la glicosilazione MDH1 è pronta a regolare la via metabolica unica del Gln nel PDAC, evidenziando così il potenziale per intervenire nella glicosilazione MDH1 come strategia terapeutica contro il PDAC. + Esplora ulteriormente
