La corea di Huntington è una malattia ereditaria che porta a disturbi cognitivi e motori e alla morte. Gli scienziati dell'Università di Brema hanno collaborato con partner internazionali per chiarire il meccanismo mediante il quale la proteina huntingtina mutata può essere tenuta a bada.

"Abbiamo scoperto un meccanismo mediante il quale gli stessi aiutanti del ripiegamento proteico del corpo tengono a bada la proteina huntingtina mutata", spiega Janine Kirstein, leader del progetto e professoressa all'Università di Brema. Gli aiutanti del ripiegamento proteico consentono alle proteine ​​di assumere e mantenere la loro struttura corretta per svolgere le loro molteplici funzioni. I ricercatori conoscevano già tre degli aiutanti, ma quello che non sapevano ancora era che aspetto avesse il legame con la proteina huntingtina mutata, quale dei tre aiuti alla piegatura potesse riconoscere la proteina mutata e come fosse il suo legame.

"Ora siamo stati in grado di identificare questo utilizzando il metodo della spettrometria di massa reticolata", afferma il biochimico. Questo metodo può determinare con precisione le interazioni proteiche. Tuttavia, c'era ancora molta strada da fare in termini di comprensione del legame. "È stato solo attraverso la modellazione che siamo stati in grado di comprendere meglio l'interazione tra gli aiutanti del ripiegamento delle proteine ​​e l'huntingtina mutante".

Ricerca di successo attraverso una comprovata interdisciplinarità

Il successo di queste nuove intuizioni risiede nella pratica dell'interdisciplinarietà:"Il fatto che siamo stati in grado di ottenere i nostri risultati con tale precisione è stato principalmente dovuto all'eccellente collaborazione tra le Facoltà di Biologia/Chimica e Ingegneria della Produzione dell'Università di Brema", afferma Kirstein. "In biochimica, avevamo bisogno di ricercatori per il nostro progetto che potessero supportarci nel nostro lavoro di laboratorio sperimentale con modelli assistiti da computer".

La sua studentessa laureata Yasmin Richter ha trovato le competenze necessarie in scienze ingegneristiche con la sua ex collega studentessa del programma del master in Biochimica e Biologia Molecolare, Isabell Grothaus. Sta facendo il dottorato nel gruppo di lavoro guidato dalla dott.ssa Susan Köppen e dal professor Lucio Colombi Ciacchi. È così che i due giovani ricercatori hanno sviluppato una collaborazione tra le due facoltà. "Gli ingegneri hanno simulato per noi il legame tra gli aiuti per il ripiegamento delle proteine ​​e la proteina huntingtina mutata su un computer, e siamo stati quindi in grado di convalidare sperimentalmente la modellazione nel nostro laboratorio con proteine ​​purificate e in colture cellulari", spiega Kirstein.

Un altro ostacolo era la struttura precedentemente sconosciuta della proteina huntingtina mutata. I partner di cooperazione Martin Kulke e Josh Vermaas della Michigan State University negli Stati Uniti sono stati in grado di aiutare qui, postulando una struttura che avrebbe consentito di eseguire la modellazione sul computer. Un altro importante partner di cooperazione è stato Fan Liu con gli esperimenti di spettrometria di massa condotti presso il Leibniz Research Institute for Molecular Pharmacology di Berlino. È anche il luogo in cui Kirstein ha guidato un gruppo di lavoro fino al 2019 prima della sua nomina all'Università di Brema.

Costruire sui risultati della ricerca

"Con questo lavoro, siamo riusciti a comprendere il meccanismo mediante il quale un aiutante del ripiegamento proteico rileva selettivamente una proteina mutata associata alla malattia e la rende innocua. Questo da solo non è sufficiente per uso terapeutico", afferma Kirstein. "Ma puoi basarti su questi risultati e sviluppare strategie per indurre o stabilizzare in modo specifico questi ausili per la piegatura specifici del corpo al fine di sopprimere la tossicità dell'huntingtina mutata".

La ricerca è stata pubblicata su Nature Communications . + Esplora ulteriormente

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