All'interno di un dato tessuto o organo, le cellule possono apparire molto simili o addirittura identiche. Ma a livello molecolare, queste cellule possono presentare piccole differenze che portano ad ampie variazioni nelle loro funzioni.

Alex K. Shalek, professore associato di chimica del MIT, apprezza la sfida di scoprire queste piccole distinzioni. Nel suo laboratorio, i ricercatori sviluppano e implementano tecnologie come il sequenziamento dell'RNA unicellulare, che consente loro di analizzare le differenze nei modelli di espressione genica e di capire come ciascuna cellula contribuisce alla funzione di un tessuto.

"Il sequenziamento dell'RNA unicellulare è un modo incredibilmente potente per esaminare ciò che le cellule stanno facendo in un dato momento. Osservando le associazioni tra i diversi mRNA che le cellule esprimono, possiamo identificare caratteristiche davvero importanti di un tessuto, come quali cellule sono presenti e cosa stanno cercando di fare quelle cellule", dice Shalek, che è anche un membro principale dell'Institute for Medical Engineering and Science del MIT e un membro extramurale del Koch Institute for Integrative Cancer Research, nonché membro del Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard e un istituto membro del Broad Institute of Harvard e del MIT.

Sebbene il suo lavoro si concentri sull'identificazione di differenze su piccola scala, spera che avrà implicazioni su larga scala, poiché cerca di comprendere meglio malattie importanti a livello globale come l'HIV, la tubercolosi e il cancro.

"Gran parte di ciò che facciamo ora è un lavoro collaborativo globale che si concentra davvero sulla comprensione delle basi cellulari e molecolari delle malattie umane, collaborando con persone in oltre 30 paesi in sei continenti", afferma. "Amo il lavoro fondamentale e la precisione possibile nei sistemi modello, ma sono sempre stato molto motivato a collegare la nostra scienza alla salute umana e a capire cosa sta succedendo nelle diverse malattie in modo da poter sviluppare migliori prevenzioni e cure."

Esplorazione del mondo fisico

Da studente alla Columbia University, Shalek è rimbalzato tra diverse major prima di dedicarsi alla fisica chimica. Ha iniziato in fisica perché voleva capire le leggi fondamentali di come funziona il mondo fisico. Tuttavia, man mano che andava avanti, si rese conto che la maggior parte delle opportunità di ricerca disponibili riguardava il rilevamento di particelle ad alta energia, cosa che non gli piaceva.

Ha poi seguito alcuni corsi di matematica ma non sentiva un reale legame con la materia, quindi è passato alla chimica, dove ha incontrato un corso che gli è piaciuto molto:la meccanica statistica, che prevede l'uso di metodi statistici per descrivere il comportamento di un gran numero di atomi o molecole.

"Mi è piaciuto molto perché mi ha aiutato a capire come tutte queste regole che avevo appreso in fisica sulle particelle microscopiche si sono effettivamente tradotte in cose macroscopiche nel mondo intorno a me", dice Shalek.

Combattuto su cosa voleva fare dopo la laurea, decise di frequentare la scuola di specializzazione. All'Università di Harvard, dove ha conseguito un dottorato di ricerca. in fisica chimica, finì per lavorare con Hongkun Park, professore di chimica e di fisica. Park, che aveva appena ricevuto un incarico per il suo lavoro di misurazione delle proprietà ottiche ed elettroniche di singole molecole e nanomateriali, stava costruendo un nuovo programma per studiare il cervello. In particolare, voleva trovare il modo di effettuare misurazioni elettriche ad alta precisione di molti neuroni contemporaneamente.

Come primo a unirsi al nuovo sforzo, Shalek si è trovato responsabile di capire come creare modelli computazionali, fabbricare dispositivi, scrivere software per controllare l'elettronica, analizzare i dati e molte altre cose che non sapeva come fare, oltre all'apprendimento della neurobiologia.

"È stato impegnativo, per non dire altro. Ho seguito un corso accelerato su come fare un sacco di cose diverse", ricorda. "È stata un'esperienza molto umiliante, ma ho imparato molto. Facendo l'elemosina in vari laboratori in giro per la città ad Harvard e al MIT, sono stato in grado di imparare le cose più velocemente. Mi sono sentito molto a mio agio affrontando nuove materie e affrontando problemi difficili da appoggiarsi agli altri e imparare da loro."

I suoi sforzi hanno portato allo sviluppo di diverse nuove tecnologie, tra cui array di nanofili che potrebbero essere utilizzati per registrare l'attività dei neuroni, nonché per iniettare molecole nelle singole cellule senza danneggiarle e per rimuovere parte del contenuto delle cellule. Ciò si è rivelato particolarmente utile per lo studio delle cellule immunitarie, che di solito resistono ad altri metodi di somministrazione come i virus.

Un approccio individuale

Il lavoro di Shalek nella scuola di specializzazione ha stimolato il suo interesse per la biologia dei sistemi, che implica la misurazione completa di molti aspetti di un sistema biologico utilizzando la genomica e altre tecniche, quindi la costruzione di modelli che tengano conto delle misurazioni osservate e infine il test dei modelli nelle cellule viventi utilizzando tecniche di perturbazione. Tuttavia, con sua frustrazione, scopriva spesso che quando provava a testare una previsione di un modello, non tutte le celle del sistema mostravano il risultato atteso.

"C'era molta variabilità", dice. "Vedrei differenze nel livello degli mRNA, o nell'espressione o nell'attività delle proteine, oa volte tutte le mie cellule non si differenziano nella stessa cosa."

Cominciò a chiedersi se sarebbe valsa la pena provare a studiare ogni singola cellula all'interno di un sistema, invece dell'approccio tradizionale di eseguire il sequenziamento in pool del loro mRNA. Durante il suo post-dottorato, ha lavorato con Park e Aviv Regev, un professore di biologia del MIT e membro del Broad Institute, per sviluppare tecnologie per il sequenziamento di tutto l'mRNA trovato in grandi insiemi di singole cellule. Queste informazioni possono quindi essere utilizzate per classificare le celle in tipi distinti e rivelare lo stato in cui si trovano in un determinato momento.

Nel suo laboratorio al MIT, Shalek ora utilizza i miglioramenti che ha contribuito ad apportare a questo approccio per analizzare molti tipi di cellule e tessuti e per studiare come le loro identità sono modellate dai loro ambienti. Il suo lavoro recente ha incluso studi su come lo stato delle cellule tumorali influisce sulla risposta alla chemioterapia, sui bersagli cellulari del virus SARS-CoV-2, sull'analisi dei tipi cellulari coinvolti nell'allattamento e sull'identificazione di cellule T innescate per produrre infiammazione durante le risposte allergiche.

Un tema centrale di questo lavoro è il modo in cui le cellule mantengono l'omeostasi, o lo stato stazionario delle condizioni fisiche e chimiche all'interno degli organismi viventi.

"Sappiamo quanto sia importante l'omeostasi perché sappiamo che gli squilibri possono portare a malattie autoimmuni e immunodeficienze o alla crescita di tumori", afferma Shalek. "Vogliamo definire davvero a livello cellulare, cos'è l'equilibrio, come si mantiene l'equilibrio e in che modo vari fattori ambientali come l'esposizione a diverse infezioni o diete alterano tale equilibrio?"

Shalek afferma di apprezzare le numerose opportunità che ha di lavorare con altri ricercatori intorno al MIT e nell'area di Boston, oltre ai suoi numerosi collaboratori internazionali. Mentre il suo laboratorio lavora sui problemi delle malattie umane, si assicura di aiutare a nutrire la prossima generazione di scienziati, nello stesso modo in cui è stato in grado di ricevere formazione e tutoraggio come studente laureato e post-dottorato.

"Se metti insieme la fiducia collettiva del cervello di questa comunità, oltre a collaborare con persone in tutto il mondo, puoi fare cose incredibili", afferma Shalek. "La mia esperienza mi ha insegnato l'importanza di supportare e responsabilizzare gli scienziati e di cercare di elevare la comunità, che è molto su ciò su cui mi sono concentrato. Riconosco che gran parte del mio successo è dipeso dalle persone che aprono i loro laboratori e mi danno tempo e supportandomi, e quindi ho cercato di ripagarlo". + Esplora ulteriormente

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Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca, l'innovazione e l'insegnamento del MIT.