Nel loro studio, pubblicato su Nature , i chimici hanno dimostrato che i loro nuovi metodi possono essere utilizzati per eseguire due modifiche, chiamate deidrogenazioni e lattonizzazioni, su un'ampia classe di composti di partenza poco costosi. Le reazioni richiedono solo un semplice catalizzatore a base di rame, mentre le reazioni correlate richiedono in genere metodi molto più ingombranti e costosi, sebbene questo tipo specifico di reazione fosse precedentemente inaccessibile con qualsiasi metodo di sintesi organica.

"Questo nuovo approccio a due modalità potrebbe essere particolarmente utile per le modifiche e la diversificazione in fase avanzata di prodotti naturali e molecole di farmaci", afferma l'autore senior dello studio Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp Professori di Chimica e Bristol Myers Cattedra dotata di Squibb in Chimica presso Scripps Research.

I primi autori dello studio sono stati il ​​ricercatore post-dottorato Shupeng Zhou, Ph.D., e la dottoranda Annabel Zhang, Ph.D., entrambi del laboratorio Yu durante lo studio.

L'obiettivo iniziale della ricerca era trovare un metodo nuovo e migliore per quella che i chimici chiamano attivazione carbonio-idrogeno (CH), in cui un atomo di idrogeno sulla struttura portante del carbonio di un composto organico viene staccato e sostituito con qualcos'altro:uno strumento prezioso per la sintesi dei farmaci.

In questo caso, il laboratorio Yu, che ha una storia di innovazioni nella chimica di attivazione del CH, ha cercato un modo migliore per eseguire attivazioni del CH che sostituiscono l’idrogeno con un atomo di ossigeno. Questa è una trasformazione comune nella costruzione o nella modifica di molecole biologicamente attive, sebbene i chimici non dispongano di metodi di laboratorio per farlo che siano così semplici, diretti e ampiamente utili come vorrebbero.

Yu e il suo team hanno cercato ispirazione nella natura, in particolare negli enzimi del citocromo P450, che si trovano nella maggior parte degli organismi viventi e aiutano a eliminare le molecole potenzialmente tossiche nel fegato umano. Gli enzimi del citocromo P450 eseguono reazioni ossigeno-idrogeno in modo molto efficiente.

Alcuni di questi enzimi hanno la capacità aggiuntiva di catalizzare un diverso processo di rimozione dell’idrogeno chiamato deidrogenazione, che può essere utilizzato per separare gli idrogeni da due atomi di carbonio contemporaneamente, consentendo ad altri atomi – o gruppi di atomi – di sostituirli. I chimici si sono posti l'obiettivo ambizioso di trovare un metodo generale di sintesi organica per eseguire la reazione di ossigenazione o di deidrogenazione, come fanno questi versatili enzimi "bimodali" nelle cellule viventi.

Dopo mesi di sperimentazione, il team di Yu ha scoperto che, attraverso trasformazioni chimiche simili a quelle effettuate dagli enzimi bimodali del citocromo P450, potevano produrre in modo efficiente composti chiamati ammidi primarie insature, una classe che comprende molte molecole di farmaci, deidrogenando composti di partenza poco costosi chiamati metossiammidi. Per il catalizzatore avevano bisogno solo di fluoruro di rame, anch'esso poco costoso e facile da usare.

Mentre i chimici esploravano l’ampiezza del loro nuovo metodo di deidrogenazione utilizzando diversi composti di partenza specifici, hanno osservato tracce di un tipo di molecola chiamata lattone, indicando che si era verificata una reazione di ossigenazione. Alla fine, sono stati in grado di determinare le condizioni di reazione che favorivano questa ossigenazione o "lattonizzazione" rispetto alla deidrogenazione. In altre parole, come gli enzimi bimodali che li avevano ispirati, erano in grado di controllare se il loro approccio portava a un percorso di reazione o all'altro.

Il team ha dimostrato la notevole versatilità di questo insieme di reazioni utilizzandolo per modificare – tramite deidrogenazione o lattonizzazione, o entrambi – un’ampia varietà di composti di partenza, tra cui il farmaco neurologico acido valproico e il farmaco per abbassare il colesterolo gemfibrozil. (Le modifiche di molecole complesse esistenti per creare varianti potenzialmente migliori sono una tecnica comune di scoperta e ottimizzazione dei farmaci.)

Yu e il suo gruppo stanno attualmente sviluppando un approccio simile per produrre e modificare composti correlati al lattone e all'ammide chiamati lattami, che includono alcuni antibiotici.

"Abbiamo già riscontrato molto interesse per questo nuovo approccio da parte dei chimici dell'industria farmaceutica", afferma Yu.

"Deidrogenazione o lattonizzazione catalizzata da rame di legami C(sp3)−H" è stato scritto in collaborazione con Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang e Jin-Quan Yu.