Il flusso di lavoro sviluppato, che applica l'analisi statistica per elaborare i dati provenienti dalla spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR), potrebbe contribuire ad accelerare la scoperta di nuovi farmaci e accelerare lo sviluppo di nuove reazioni chimiche.

Gli scienziati del Berkeley Lab che hanno sviluppato la tecnica innovativa affermano che il flusso di lavoro può identificare rapidamente la struttura molecolare dei prodotti formati da reazioni chimiche che non sono mai state studiate prima. Recentemente hanno riportato i loro risultati nel Journal of Chemical Information and Modeling .

Oltre alla scoperta di farmaci e allo sviluppo di reazioni chimiche, il flusso di lavoro potrebbe anche aiutare i ricercatori che stanno sviluppando nuovi catalizzatori. I catalizzatori sono sostanze che facilitano una reazione chimica nella produzione di nuovi prodotti utili come combustibili rinnovabili o plastica biodegradabile.

"Ciò che entusiasma di più di questa tecnica è il suo potenziale per l'analisi delle reazioni in tempo reale, che è parte integrante della chimica automatizzata", ha affermato il primo autore Maxwell C. Venetos, ex ricercatore presso la Divisione di Scienze dei Materiali del Berkeley Lab ed ex studente laureato ricercatore in scienze dei materiali presso l'UC Berkeley. Ha completato i suoi studi di dottorato l'anno scorso.

"Il nostro flusso di lavoro ti consente davvero di iniziare a perseguire l'ignoto. Non sei più vincolato da cose di cui conosci già la risposta."

Il nuovo flusso di lavoro può anche identificare gli isomeri, ovvero molecole con la stessa formula chimica ma diverse disposizioni atomiche. Ciò potrebbe accelerare notevolmente i processi di chimica sintetica nella ricerca farmaceutica, ad esempio.

"Questo flusso di lavoro è il primo nel suo genere in cui gli utenti possono generare la propria libreria e adattarla alla qualità di quella libreria senza fare affidamento su un database esterno", ha affermato Venetos.

Avanzamento di nuove applicazioni

Nell’industria farmaceutica, gli sviluppatori di farmaci attualmente utilizzano algoritmi di apprendimento automatico per esaminare virtualmente centinaia di composti chimici per identificare potenziali nuovi farmaci candidati che hanno maggiori probabilità di essere efficaci contro specifici tumori e altre malattie. Questi metodi di screening esaminano librerie online o database di composti noti (o prodotti di reazione) e li abbinano ai probabili "bersagli" dei farmaci nelle pareti cellulari.

Ma se un ricercatore farmaceutico sta sperimentando molecole così nuove che le loro strutture chimiche non esistono ancora in un database, in genere deve trascorrere giorni in laboratorio per sistemare la composizione molecolare della miscela. Innanzitutto, facendo passare i prodotti della reazione attraverso una macchina di purificazione e poi utilizzando uno degli strumenti di caratterizzazione più utili nell'arsenale di un chimico sintetico, uno spettrometro NMR, per identificare e misurare le molecole nella miscela una alla volta.

"Ma con il nostro nuovo flusso di lavoro, potresti fare tutto questo lavoro in un paio d'ore", ha detto Venetos. Il risparmio di tempo deriva dalla capacità del flusso di lavoro di analizzare in modo rapido e accurato gli spettri NMR di miscele di reazione non purificate che contengono più composti, un compito impossibile con i metodi di analisi spettrale NMR convenzionali.

"Sono molto entusiasta di questo lavoro poiché applica nuovi metodi basati sui dati all'annoso problema di accelerare la sintesi e la caratterizzazione", ha affermato l'autrice senior Kristin Persson, scienziata senior della facoltà della divisione di scienze dei materiali del Berkeley Lab e professoressa della UC Berkeley. di scienza e ingegneria dei materiali che guida anche il progetto sui materiali.

Risultati sperimentali

Oltre ad essere molto più veloce dei metodi di purificazione da banco, il nuovo flusso di lavoro ha il potenziale per essere altrettanto accurato. Gli esperimenti di simulazione NMR eseguiti utilizzando il National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) presso il Berkeley Lab con il supporto del Materials Project hanno dimostrato che il nuovo flusso di lavoro può identificare correttamente le molecole dei composti nelle miscele di reazione che producono isomeri e anche prevedere le relative concentrazioni di tali composti.

Per garantire un’elevata precisione statistica, il gruppo di ricerca ha utilizzato un sofisticato algoritmo noto come Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain (HMCMC) per analizzare gli spettri NMR. Hanno anche eseguito calcoli teorici avanzati basati su un metodo chiamato teoria del funzionale densità.

Venetos ha progettato il flusso di lavoro automatizzato come open source in modo che gli utenti possano eseguirlo su un normale computer desktop. Questa comodità tornerà utile a chiunque lavori nell'industria o nel mondo accademico.

La tecnica è nata dalle conversazioni tra il gruppo Persson e i collaboratori sperimentali Masha Elkin e Connor Delaney, ex ricercatori post-dottorato nel gruppo John Hartwig dell'UC Berkeley. Elkin è ora professore di chimica presso il Massachusetts Institute of Technology e Delaney è professore di chimica presso l'Università del Texas a Dallas.

"Nello sviluppo delle reazioni chimiche, dedichiamo costantemente del tempo a capire quale reazione ha avuto luogo e in quale rapporto", ha affermato John Hartwig, scienziato senior della divisione di scienze chimiche del Berkeley Lab e professore di chimica alla UC Berkeley.

"Alcuni metodi di spettrometria NMR sono precisi, ma se si sta decifrando il contenuto di una miscela di reazione grezza contenente una serie di prodotti potenziali sconosciuti, tali metodi sono troppo lenti per essere utilizzati come parte di un flusso di lavoro sperimentale o automatizzato ad alto rendimento. E questo è dove questa nuova capacità di predire lo spettro NMR potrebbe aiutare," ha detto.

Ora che hanno dimostrato il potenziale del flusso di lavoro automatizzato, Persson e il suo team sperano di incorporarlo in un laboratorio automatizzato che analizzi i dati NMR di migliaia o addirittura milioni di nuove reazioni chimiche alla volta.