Depressione, obesità o dolore cronico:tutti questi disturbi possono essere innescati o favoriti dallo stress. In due pubblicazioni, i ricercatori della TU Darmstadt mostrano nuovi modi di trattare le malattie legate allo stress.
Nella rivista Nature Structural &Molecular Biology , Felix Hausch e colleghi del Dipartimento di Chimica e del Centro di Biologia Sintetica della TU Darmstadt hanno chiarito l'architettura e il meccanismo funzionale di FKBP51 e FKBP52 in complesso con il recettore dei glucocorticoidi e lo chaperone Hsp90, la proteina necessaria per l'attivazione del recettore dei glucocorticoidi.
Le due proteine controllano i recettori degli ormoni steroidei (ad esempio il recettore dei glucocorticoidi), che elaborano tra l'altro i segnali di stress e ormonali del corpo. È noto che svolgono un ruolo chiave rispettivamente nei disturbi legati allo stress e nel corretto sviluppo embrionale. Non è noto come FKBP51 e FKBP52 agiscano sui recettori degli ormoni steroidei.
"Grazie all'incorporazione sistematica di aminoacidi fotoreattivi all'interno delle cellule umane siamo stati in grado per la prima volta di mappare i contatti intimi di FKBP51 e FKBP52 con il recettore dei glucocorticoidi all'interno delle cellule umane viventi", spiega Asat Baischew, che ha completato il suo dottorato nel gruppo Hausch e è il primo autore della pubblicazione.
"Questo ci ha permesso di ricostruire un'istantanea del recettore dei glucocorticoidi prima dell'attivazione nella fase precedentemente sfuggente, dove è regolato dagli FKBP", aggiunge Sarah Engel, Ph.D. studente e secondo autore principale della pubblicazione.
Questi studi mostrano come FKBP51 e FKBP52 interagiscono in modo differenziale con il recettore dei glucocorticoidi, spiegano la farmacologia differenziata dei ligandi di FKBP51 e forniscono una base strutturale per lo sviluppo di ligandi di sostanze leganti FKBP (ligandi) con maggiore efficacia. I risultati aprono nuove strade per la scoperta di farmaci migliorati per la depressione, il diabete indotto dall'obesità o il dolore cronico.
Una seconda recente pubblicazione di AG Hausch sulla rivista Angewandte Chemie affronta la questione di come queste opzioni terapeutiche possano essere perseguite in termini concreti. I ricercatori si sono concentrati specificamente sulla proteina FKBP51. Tuttavia, recenti scoperte biochimiche hanno dimostrato che le sostanze attualmente disponibili si legano all'FKBP51, ma non bloccano il suo effetto regolatore sui recettori dell'ormone dello stress.
I ricercatori dell'AG Hausch hanno ora sviluppato i cosiddetti PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) per FKBP51. Ciò rende possibile per la prima volta degradare farmacologicamente la proteina FKBP51 completa nelle cellule umane viventi invece di inibirne solo alcune parti, come avveniva in precedenza.
"FKBP51 si è rivelato estremamente resistente alla degradazione proteica indotta", spiega Thomas Geiger, Ph.D. studente e primo autore della pubblicazione. "A differenza della proteina più piccola correlata FKBP12, è stato necessario sintetizzare e testare oltre 220 varianti PROTAC prima che si scoprisse che la molecola SelDeg51 possiede sufficiente attività e selettività nelle cellule."
Lo studio apre un approccio fondamentalmente nuovo per colpire le funzioni molecolari di FKBP51. I prossimi passi saranno l'ulteriore sviluppo di questi risultati in farmaci migliorati per le malattie legate allo stress.
Ulteriori informazioni: Baischew et al, Il fotoreticolazione su larga scala nelle cellule con risoluzione del singolo residuo rivela le basi molecolari per la regolazione dei recettori dei glucocorticoidi da parte delle immunofiline, Biologia strutturale e molecolare naturale (2023). DOI:10.1038/s41594-023-01098-1
Thomas M Geiger et al, La scoperta di un potente PROTAC consente di mirare alle funzioni di impalcatura di FKBP51, Angewandte Chemie (2023). DOI:10.1002/ange.202309706 Asat
Informazioni sul giornale: Biologia strutturale e molecolare della natura , Angewandte Chemie
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