Le barriere biologiche che i nostri corpi hanno sviluppato si evolvono per tenerci al sicuro da infezioni e parassiti. Ma filtrano anche molti dei farmaci a nanoparticelle che mantengono tale promessa per il trattamento. Capire perché è fondamentale per lo sviluppo dei farmaci di nuova generazione.

Il superamento di alcune barriere biologiche è fondamentale per tutte le terapie avanzate o mirate. Diversi tipi di barriere presentano diversi livelli di difficoltà, ad esempio la più impegnativa è la barriera ematoencefalica, che è stato un blocco per terapie davvero efficaci per il cervello. Altre barriere, come l'intestino e i polmoni, sono altrettanto difficili, ma non altrettanto impegnativo. Molti studi, sia nel mondo accademico che nell'industria, hanno adottato un approccio per tentativi ed errori per stabilire il motivo per cui alcune nanoparticelle non possono passare.

PathChooser (Innovativo, strategie basate su meccanismi per la somministrazione di macromolecole terapeutiche attraverso le barriere cellulari e biologiche) ha adottato un approccio diverso. "La nostra intenzione era quella di cercare di capire quali sono i processi che impediscono il trasporto a barriera, e quali meccanismi potrebbero consentire tale trasporto, " spiega il coordinatore del progetto, il professor Kenneth Dawson, Direttore del Centro per le interazioni BioNano presso l'University College di Dublino.

Spiega che endocitosi, transcitosi e altri processi cellulari consentono l'attraversamento della barriera, o, in alcuni casi, impedirlo. "È noto da molti anni che un piccolo numero di particelle potrebbe attraversare in vivo, per esempio la barriera ematoencefalica e altre barriere, e la nostra intenzione era quella di consentire la migliore progettazione delle nanoparticelle come vettori di farmaci per aumentare la probabilità che possano attraversare in sicurezza".

Eliminare le prove e gli errori dal processo:reverse engineering

Al fine di promuovere la progettazione di migliori vettori di farmaci, il progetto ha voluto stabilire di cosa si tratta questi processi cellulari, e la loro interazione con le nanoparticelle, che promuova o impedisca il superamento di tali barriere.

Per affrontare il problema da una diversa angolazione, il progetto ha funzionato a ritroso. Hanno prodotto grandi gruppi di nanoparticelle che potrebbero essere rintracciati molto facilmente mentre attraversano una barriera. Il team ha quindi provato a far ricrescere le cellule che compongono la barriera e ha verificato quali di queste nanoparticelle potevano attraversare una determinata barriera.

"Abbiamo preso molte barriere consolidate dalla comunità di ricerca e ne abbiamo sviluppate alcune nostre. Utilizzando questi modelli, abbiamo studiato i meccanismi di come le particelle si incrociano e cosa impedisce ad alcune di loro di entrare nei modelli, "dice il prof. Dawson.

Il team ha poi scoperto di avere sempre meno candidati in grado di superare una barriera. PathChooser li ha studiati in modo più dettagliato per vedere gli aspetti chiave delle nanoparticelle che impegnano i percorsi che stavano usando per attraversare.

Una comprensione più chiara dei meccanismi alla base della penetrazione della barriera

Il progetto ha stabilito che le molecole sulla superficie delle nanoparticelle possono prevenire e inibire il loro attraversamento. "Possiamo effettivamente vedere quelle particelle essere endocitate, assunto, poi, trafficati per essere degradati perché riconosciuti come 'stranieri'. E questo ci ha dato un focus molto più chiaro sulla necessità di progettare la superficie delle nanoparticelle con molta attenzione".

Il progetto PathChooser ha fornito preziose informazioni sul modo in cui i meccanismi dell'attraversamento della barriera sono influenzati dall'organizzazione superficiale delle biomolecole. "Siamo stati in grado di mappare gli approcci comuni all'organizzazione della superficie che stavano portando al fallimento nell'attraversamento delle barriere, " lui dice.

All'inizio del progetto, i ricercatori non erano chiari sul motivo per cui alcune nanoparticelle non erano in grado di attraversare le barriere. Grazie al lavoro del team ora hanno modi relativamente semplici per rifiutare un numero enorme di candidati, che sanno che non possono funzionare a causa dei loro criteri di progettazione della superficie.

"Non siamo più così scoraggiati come lo sono generalmente le persone in questo campo perché ora iniziamo a sentire che ci sono modi più sistematici per affrontare il problema, "dice il prof. Dawson.

Aiutare a sviluppare farmaci più efficaci

A lungo termine, PathChooser dovrebbe avere un impatto sullo sviluppo di farmaci più efficaci e "facili da vivere" per condizioni come i diabetici e alcune delle malattie più intrattabili, come i glioblastomi, che sono considerati del tutto incurabili a causa di tale scarso accesso al cervello.

"Speriamo che la nostra migliore comprensione del legame tra la progettazione delle nanoparticelle e il suo risultato riduca notevolmente l'inefficienza nei cicli di progettazione dei farmaci". L'impatto sui costi di ricerca e sviluppo, se la progettazione di farmaci nanomolecolari può essere resa più efficiente, potrebbe aprire le porte alla creazione di una nuova suite di farmaci.

"Il risultato generale chiave del nostro progetto è una comprensione molto più profonda di ciò che impedisce l'attraversamento e quali sono i principali percorsi di accesso a quell'incrocio, "dice il prof. Dawson.