Una strategia basata sulla nanomedicina per la chemio-immunoterapia (CIT) del glioblastoma (GBM), che ha la prognosi peggiore tra i tumori cerebrali, è stato sviluppato con successo. Esperimenti in vivo hanno dimostrato che l'uso combinato di nano-micelle incapsulanti epirubicina (Epi/m) con inibitori del checkpoint immunitario (ICI) ha eradicato il GBM PTEN-negativo, che è altamente resistente alla sola ICI. A causa degli effetti sinergici della combinazione Epi/m più ICI, il numero di cellule T infiltranti il ​​tumore (TIL) e di altre cellule immunitarie antitumorali è aumentato significativamente per uccidere efficacemente le cellule tumorali.

D'altra parte, cellule immunosoppressive intratumorali derivate dal midollo osseo (MDSC), che interferiscono con la risposta immunitaria, erano notevolmente ridotti. Il CIT ha anche fornito robusti effetti di memoria immunologica contro i tumori, che ha respinto efficacemente le cellule GBM negative per PTEN appena impiantate nel cervello. Mentre l'epirubicina libera può causare danni agli organi, compresi gli organi ematopoietici in particolare, la nostra strategia di nanomedicina ha ridotto significativamente questi effetti collaterali, migliorando la risposta immunitaria. Epi/m è già avanzato negli studi clinici per altri tipi di cancro, e questa strategia CIT potrebbe essere tradotta in valutazione clinica in futuro. Questi risultati sono stati pubblicati in ACS Nano il 6 agosto dall'American Chemical Society.

The Innovation Center of Nanomedicine (Direttore:Prof. Kazunori Kataoka, Località:Kawasaki-Città, Abbreviazione:iCONM) ha annunciato che una nuova opzione terapeutica per il glioblastoma (GBM) è stata dimostrata nei topi, in uno studio di collaborazione con il Dipartimento di Bioingegneria, Scuola di specializzazione in Ingegneria, L'Università di Tokio. Il GBM è un tumore al cervello con progressione estremamente rapida e prognosi infausta (tasso di sopravvivenza a 5 anni:10,1%). Sebbene diversi composti siano in corso di valutazione in studi clinici, non esiste alcuna opzione terapeutica per migliorare significativamente il periodo di sopravvivenza. In particolare, pazienti con anomalie nel gene PTEN, uno dei geni oncosoppressori, sono altamente resistenti alle terapie attualmente disponibili e hanno elevate esigenze mediche.

Generalmente, gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) sono considerati inefficaci contro il GBM, poiché GBM è immunosoppressivo con bassa infiltrazione di cellule T. Nel metodo presentato in questo articolo, La tecnologia di somministrazione di nano farmaci di iCONM consente l'accumulo selettivo del tumore di epirubicina, che causa la morte cellulare immunogenica (ICD), ai tessuti tumorali, in tal modo, causando ICD localmente per la sinergia con ICI. Di conseguenza, questa chemio-immunoterapia basata sulla nanomedicina (CIT) è stata efficace nei topi trapiantati con GBM nel cervello (di seguito denominato modello GBM di topo), ed è riuscito a prolungare significativamente la sopravvivenza dei topi. La combinazione dei topi trattati con nano-micelle caricate con epirubicina ha mostrato un'elevata infiltrazione di cellule T citotossiche (TIL) e una diminuzione delle cellule immunosoppressive derivate dal midollo osseo (MDSC). Alla fine è stata osservata la soppressione della funzione del checkpoint immunitario.

Mutazioni nel gene PTEN si verificano frequentemente in GBM, con conseguente percorsi immunosoppressivi che promuovono la resistenza agli ICI. Così, mentre gli ICI hanno eradicato il 40% dei tumori in un modello GBM murino in cui il gene PTEN è normale, in un modello in cui il gene PTEN è stato eliminato, Gli ICI non sono stati in grado di prolungare la sopravvivenza dei topi. A livello cellulare, è stato scoperto che le cellule carenti di PTEN (CT2A-luc) esprimevano circa 5 volte più PDL1 rispetto a quelle delle cellule normali, che è probabilmente collegato alla resistenza terapeutica con ICI. Poiché l'epirubicina ha dimostrato la capacità di sopprimere l'espressione di PDL1 nei tumori, come il cancro al seno, sarebbe possibile ridurre i livelli di PDL1 di GBM se una quantità sufficiente di epirubicina può essere rilasciata nelle lesioni GBM. Così, CIT utilizzando nanomicelle contenenti epirubicina (Epi/m) in combinazione di ICI sono stati utilizzati per migliorare l'efficacia antitumorale contro GBM.

In un modello GBM con espressione PTEN normale (GL261-luc), Epi/m (5 mg/kg su base Epi) più anticorpi anti-PD1 (5 mg/kg) hanno determinato la sopravvivenza di tutti i topi per più di 70 giorni, con un notevole allungamento del tempo di sopravvivenza. In questo modello, I topi trattati con PBS sono morti entro 30 giorni, topi trattati con soli anticorpi anti-PD1 (5 mg/kg) hanno permesso al 40% dei topi di sopravvivere per almeno 70 giorni, e Epi/m (5 mg/kg di base Epi) ha determinato l'80% della sopravvivenza dei topi per più di 70 giorni. In contrasto, nel modello con deficit di PTEN (CT2A-luc), Epi/m (5 mg/kg su base Epi) più anticorpi anti-PD1 (5 mg/kg) hanno determinato solo il 30% della sopravvivenza dei topi per più di 70 giorni, e non è stato possibile confermare alcun chiaro effetto di sopravvivenza per gli altri gruppi di controllo. Quando la dose è stata aumentata a 15 mg/kg di Epi/m (in base Epi) e combinata con anticorpi anti-PD1 (5 mg/kg), Il 90% dei topi è riuscito a sopravvivere per più di 70 giorni, prolungando notevolmente la sopravvivenza dei topi.