La maggior parte degli attuali farmaci antitumorali clinici utilizzati nella chemioterapia si spostano nel sangue del paziente dopo l'assunzione e non sono in grado di individuare il tumore mirato. Di conseguenza, mentre uccide le cellule tumorali, le cellule sane possono anche essere uccise come "danno collaterale, " portando a effetti collaterali indesiderati. Con l'obiettivo di superare questo problema, Dottor Zhu Guangyu, Professore Associato del Dipartimento di Chimica, La City University di Hong Kong (CityU) e il suo gruppo di ricerca hanno recentemente sviluppato il forbiplatino, un profarmaco antitumorale che può essere attivato in modo controllabile dalla luce rossa. Con la sua caratteristica unica di attivazione "in loco", ucciderà efficacemente le cellule tumorali e minimizzerà i danni ai tessuti normali.

Il forbiplatino è un profarmaco antitumorale di platino (IV) a piccole molecole. Il profarmaco è un composto che sarà farmacologicamente attivo solo dopo l'attivazione all'interno del corpo. Il forbiplatino si è dimostrato inerte al buio ma può essere attivato sotto irradiazione a luce rossa a bassa potenza. "Sotto irraggiamento di breve periodo con bassa intensità di luce rossa (650 nm, 7 mW/cm ² ) e senza alcun catalizzatore esterno, il forbiplatino viene ridotto a oxaliplatino, un farmaco chemioterapico clinico di prima linea, così come il pirofeoforbide a (PPA), un ligando di fotoattivazione. Entrambe le sostanze sono efficaci nell'uccidere le cellule tumorali, " Il Dr. Zhu ha spiegato la proprietà di attivazione controllabile.

"Il forbiplatino è il primo profarmaco di platino (IV) a piccola molecola che può essere attivato da una luce rossa, " Ha aggiunto.

Scoperto per la prima volta un meccanismo di fotoriduzione unico

In precedenza, i ricercatori hanno utilizzato la luce ultravioletta per attivare farmaci antitumorali al platino a piccole molecole. Però, la luce ultravioletta ha una scarsa profondità di penetrazione e può anche danneggiare le cellule. Pertanto esperimenti correlati non sono stati ancora condotti in vivo. Anzi, "la luce rossa non danneggia le cellule normali. E possiede una maggiore profondità di penetrazione attraverso la pelle per raggiungere il tumore sottocutaneo, "Il dottor Zhu ha spiegato, riguardo alla sua scelta della luce rossa in questa ricerca.

Il team ha impiegato circa 3 anni per scoprire e studiare il forbiplatino, che è impalcato sulla struttura molecolare dell'oxaliplatino, un farmaco antitumorale di prima linea ampiamente utilizzato nel trattamento di diversi tipi di cancro, come il cancro del colon-retto, tumore gastrico, e cancro ovarico. Il team ha funzionalizzato l'oxaliplatino con PPA, che è un fotosensibilizzante nella terapia fotodinamica e altamente sensibile alla luce rossa, come ligando fotoattivo per ottenere il forbiplatino. Sotto irraggiamento con bassa intensità di luce rossa, Il PPA agisce come un "relè redox fotoindotto" per trasferire elettroni dagli agenti riducenti al centro del platino (IV) per facilitare il processo di riduzione, e come risultato, rilascio di oxaliplatino.

Citando le statistiche della ricerca, Il Dr. Zhu ha detto che solo un breve periodo di irradiazione attiverebbe il meccanismo di fotoriduzione. In soli 10 minuti, L'81% del forbiplatino è stato ridotto rapidamente a oxaliplatino e PPA. Il forbiplatino è attivato in modo controllabile dalla luce rossa in modo spaziale e temporale e promette di ridurre al minimo gli effetti collaterali derivanti dall'attivazione non specifica.

Attività antitumorale notevolmente migliorata

Il team ha anche esaminato la citotossicità del forbiplatino su diverse cellule tumorali. Hanno scoperto che le cellule di cancro ovarico umano sensibili al platino (A2780) trattate con forbiplatino sotto irradiazione con luce rossa mostravano elevate frazioni di cellule morte (68,0%). Rispetto all'oxaliplatino, il forbiplatino ha mostrato una notevole capacità di uccidere le cellule del cancro al seno umano (MCF-7) con un massimo di 1, aumento di 786 volte della fotocitotossicità, e un aumento di 974 volte per le cellule di cancro ovarico umano resistenti al platino (A2780cisR).

Inoltre, il forbiplatino con irradiazione ha inibito significativamente la crescita del tumore nei topi, con una riduzione del 67% del volume del tumore e una riduzione del 62% del peso del tumore rispetto ai topi trattati con oxaliplatino, PPA, e anche una miscela di oxaliplatino e PPA. Il peso corporeo dei topi trattati con forbiplatino non è cambiato in modo significativo, evidenziandone la sicurezza.

Il Dr. Zhu ha sottolineato che il forbiplatino è cineticamente stabile al buio. Nei loro test di tossicità, indicava una bassa tossicità per i normali fibroblasti polmonari umani (MRC-5) al buio. E per i topi trattati con forbiplatino sotto irradiazione, i loro organi come il cuore, fegato, milza, polmone e rene erano in buone condizioni, confermando ulteriormente la sicurezza del forbiplatino, mentre c'era danno epatico nei topi trattati direttamente con la miscela di oxaliplatino e PPA sotto irradiazione.

Una finestra per lo sviluppo di profarmaci fotoattivabili

Il Dr. Zhu ha suggerito che la proprietà di attivazione controllabile e l'attività antitumorale superiore del forbiplatino contribuiscono in modo significativo allo sviluppo di profarmaci antitumorali fotoattivabili, in particolare profarmaci di platino (IV) che possono essere attivati ​​dalla luce rossa, per ridurre gli effetti avversi e conquistare la resistenza ai farmaci della tradizionale chemioterapia al platino. Il team lavorerà su uno studio preclinico e condurrà più test di tossicità e test di efficacia. Credeva che, grazie alla struttura molecolare migliorata, "è più facile che il fobriplatino entri nel tumore e si accumuli, causando danni al DNA e infine uccidendo il tumore, "in modo da superare i problemi di resistenza ai farmaci.