Gli agenti amminanti elettrofili della Rice University consentono la rapida formazione di legami carbonio-azoto che sono al centro di un'ampia gamma di composti chimici, compresa la maggior parte dei farmaci candidati e molti prodotti agrochimici. Credito:Jeff Fitlow/Rice University
Un laboratorio della Rice University specializzato nella sintesi di reagenti e molecole intermedie per la progettazione e la produzione di farmaci e altri prodotti della chimica fine ha mantenuto la promessa di generalizzare la sintesi di agenti amminanti elettrofili (poveri di elettroni).
Gli agenti amminanti sono preziosi elementi costitutivi che possono incorporare atomi di azoto nelle molecole in un unico passaggio efficiente senza l'uso di metalli o catalizzatori contaminanti.
Nel suo laboratorio, Il chimico organico sintetico del riso László Kürti ha mostrato un vassoio pieno di un nuovo agente che modifica la reattività, un reagente azoto umpolung utilizzato per sintetizzare agenti aminanti. Un umpolung inverte la polarità degli atomi di azoto, che consente loro di reagire in modo diverso con altri atomi.
Kürti si aspetta che il robusto reagente umpolung darà ai chimici un facile accesso a ricercatissimi, atomi di azoto poveri di elettroni quando condensati con virtualmente qualsiasi ammina primaria ricca di elettroni.
Il processo è oggetto di un documento nel Giornale della Società Chimica Americana .
Quando la progettazione di un nuovo farmaco comporta prove ed errori e ogni sperimentazione può richiedere centinaia di passaggi chimici nel corso di giorni e settimane, vale ogni sforzo per semplificare le vie sintetiche esistenti, ha detto Kurti. "Questo nuovo approccio rappresenta una soluzione operativamente semplice, alternativa scalabile ed ecologica ai metalli di transizione catalizzati, metodi di cross-coupling carbonio-azoto che sono attualmente utilizzati per accedere ad ammine strutturalmente diverse, " Egli ha detto.
Le ammine sono composti derivati da molecole di ammoniaca che hanno un azoto e tre atomi di idrogeno. Nelle ammine primarie, un idrogeno è sostituito da un sostituente, come un arile o un gruppo alchilico. Le ammine secondarie hanno un solo idrogeno direttamente attaccato all'azoto oltre ai due sostituenti.
Padmanabha Kattamuri tiene un vassoio di reagente umpolung di azoto di Rice, che viene utilizzato come intermedio nella nuova sintesi di ammine secondarie presenti nei candidati farmaci e in altri prodotti della chimica fine. Credito:Jeff Fitlow/Rice University
Gli agenti amminanti elettrofili del riso semplificano la produzione di ammine secondarie da precursori facilmente disponibili e poco costosi. Gli agenti consentono la rapida formazione di legami carbonio-azoto che sono alla base di un'ampia gamma di composti chimici, compreso l'80 percento dei candidati ai farmaci e molti prodotti agrochimici, ha detto Kurti.
Gli agenti amminanti formano nuovi legami carbonio-azoto in un modo insolito perché i loro atomi di azoto sono poveri di elettroni; questo è, portano una parziale carica positiva e sono in grado di reagire prontamente con nucleofili di carbonio che sono ricchi di elettroni.
"La comoda preparazione di fonti di azoto elettrofilo stabili al banco è stata un'esigenza sintetica non soddisfatta, "Kürti ha detto. "Ciò è dovuto alla mancanza di un metodo generale e pratico di inversione di polarità che converta le ammine alifatiche e aromatiche primarie azotate-nucleofile abbondantemente disponibili nei corrispondenti agenti amminanti azoto-elettrofili".
Il team guidato dal ricercatore post dottorato di Rice Padmanabha Kattamuri ha risolto il problema con un approccio sintetico che si basa su un reagente umpolung, chetomalonato idrato, che inverte la normale polarità dell'atomo di azoto. Il laboratorio può sintetizzare centinaia di grammi del reagente in un grande reattore in 2 giorni e mezzo.
ricercatori della Rice University, da sinistra, László Kurti, Surached Siriwongsup e Padmanabha Kattamuri stanno accanto al reattore personalizzato che usano per produrre un agente di inversione della polarità dell'azoto alla rinfusa. Gli agenti amminanti che ne derivano hanno lo scopo di semplificare il processo mediante il quale i chimici progettano farmaci e altri composti. Credito:Jeff Fitlow/Rice University
L'uso del reagente per produrre agenti aminanti elettrofili strutturalmente diversi elimina la necessità di metalli di transizione, ligandi o condizioni di forzatura come alte temperature o pressioni o forti ossidanti utilizzati nelle attuali sintesi di ammine, ha detto Kurti.
Kattamuri ha detto che il laboratorio ha usato il contenuto di un contenitore aperto del reagente umpolung per quasi due anni senza che la sua capacità di funzionare diminuisse, che ne ha dimostrato la stabilità.
"I risultati sintetici e meccanicistici qui presentati costituiscono una svolta nel campo della formazione del legame carbonio-azoto e saranno di notevole interesse non solo per i chimici sintetici e medicinali, ma anche per i teorici, comunità strutturali e organometalliche, " disse Kurti.
