È una cellula del cancro al seno catturata da un microscopio elettronico a scansione, che produce un'immagine 3D. Immagine per gentile concessione di Bruce Wetzel e Harry Schaefer)/Il sito Web del National Cancer Institute Grazie a un editoriale del New York Times del 2013, sappiamo tutti della decisione di Angelina Jolie di sottoporsi a una doppia mastectomia preventiva per ridurre il rischio di sviluppare un futuro cancro al seno. I suoi sinceri commenti hanno rivelato che ha sia una forte storia familiare della malattia che, sulla base dei risultati dei test genetici, una forma mutata del gene noto come BRCA1, che le dà una probabilità dell'87 percento di cancro al seno e una probabilità del 50 percento di cancro alle ovaie [fonte:Jolie]. Di fronte a questa realtà, che può essere più o meno grave per persone diverse, ha scelto di rimuovere entrambi i seni prima che le cellule che compongono le sue ghiandole produttrici di latte potessero trasformarsi in cellule cancerose canaglia capaci di una crescita incontrollata.
Se la procedura la protegge da questa malattia, come suggerisce la probabilità, avrà molte persone da ringraziare:i consulenti genetici, i chirurghi, e la sua famiglia, Certo, per dirne alcuni.
Mary-Claire King potrebbe non essere in quella lista. Un professore di scienze del genoma e genetica medica presso l'Università di Washington, King ha contribuito a svelare le basi genetiche del cancro al seno ereditario. Il suo lavoro ha portato prima alla scoperta di BRCA1 nel 1994 e poi, un anno dopo, a BRCA2. Donne (e uomini, pure, a quanto pare) che portano forme mutate di questi geni hanno molte più probabilità di sviluppare un certo numero di tumori, compreso il seno, cancro alle ovaie e alla prostata.
King stessa indica spesso un altro VIP:Paul Broca, un patologo francese che per primo ha proposto nel 1860 che il cancro al seno potrebbe funzionare nelle famiglie. La moglie di Broca soffriva di cancro al seno ad esordio precoce, e quando ha studiato il suo albero genealogico, scoprì che la malattia poteva essere fatta risalire a quattro generazioni. Quando King andò a nominare il gene che aveva scoperto, voleva chiamarlo BROCA per onorare il francese, ma le erano permesse solo quattro lettere. Il nome finale -- BRCA -- abbrevia "Broca" mentre sta per " fratello est circa ncer" e forse anche Berkeley, California, dove King ha svolto il suo lavoro di dottorato [fonte:Check].
Nomenclatura a parte, i geni BRCA rappresentano una storia di successo della genetica moderna, dimostrando che i biomarcatori possono prevedere in modo affidabile la predisposizione di una persona a sviluppare una malattia o condizione. Una decina di anni fa, sostenuto dal successo del Progetto Genoma Umano, i pensatori in avanti hanno promesso un tempo in cui le molecole biologiche trovate nel corpo sarebbero servite come indicatori di fenomeni come la malattia, infezione o esposizione ambientale. Questi segnalatori porterebbero all'eradicazione del cancro e di altre condizioni perniciose. Ma sulla strada per l'utopia è successa una cosa divertente:i biomarcatori si sono rivelati difficili da identificare. E quando erano, i ricercatori non sono stati in grado di sviluppare test sufficientemente sensibili o abbastanza convenienti da renderli strumenti diagnostici preziosi.
Quindi la comunità medica ha accolto con favore la scoperta dei geni BRCA, e lo sviluppo di test genetici affidabili per identificarli negli individui, a braccia aperte. Tutto ciò ha portato alla prossima sfida:assicurarsi che il pubblico capisca cosa sono questi geni.
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I seni sono strutture straordinarie. Sono così unici nel regno animale che la loro presenza definisce un intero gruppo di organismi:la parola "mammifero" deriva da "mammario, "che a sua volta deriva da" mamma , "la parola latina per seno, mammella o capezzolo. I biologi classificherebbero il seno come ghiandole esocrine , o strutture che secernono i loro prodotti attraverso condotti verso l'ambiente esterno. Questo non è lo stesso di ghiandole endocrine , che secernono i loro prodotti direttamente nel flusso sanguigno.
Il prodotto a base di seni, Certo, è il latte. Il latte arriva al mondo esterno attraverso il capezzolo, ma comincia la sua vita più in profondità nel seno, in gruppi di cellule note come alveoli. Questi cluster formano lobuli, che a loro volta creano strutture più grandi note come lobi. Come gli alveoli producono il latte, il fluido passa attraverso tubi sottili - dotti lattiferi - che portano alle aperture nel capezzolo. Tessuto fibroso e grasso riempiono gli spazi tra i lobuli e i dotti, e l'intera struttura si trova sopra i muscoli pettorali del torace. Una rete di vasi linfatici e nodi circonda tutto questo tessuto e si estende verso l'alto fino all'ascella.
In molte donne, questo tessuto funziona correttamente e non causa mai problemi. Prossimo, anche se, vedremo cosa succede quando lo fa.
Dare un nome al cancroMedici e oncologi classificano i tumori al seno in base a dove si sviluppano. Alcuni tumori hanno origine nelle cellule che rivestono il dotto mammario. Questi cosiddetti carcinomi duttali sono il tipo più comune di cancro al seno, che si verificano nel 70% delle donne con diagnosi di malattia [fonte:National Cancer Institute]. Gli alveoli che compongono i lobuli possono anche ospitare escrescenze cancerose. Carcinomi lobulari sono molto meno comuni e rappresentano solo l'1% dei casi di cancro al seno [fonte:National Cancer Institute]. Alcune donne hanno anche un misto di tipi di cancro duttale e lobulare .
Un'illustrazione medica mostra un tumore canceroso all'interno del seno femminile. © Visuals Unlimited/Corbis A volte le cellule che compongono il tessuto mammario possono iniziare a crescere senza controllo, spiazzando le normali cellule produttrici di latte. Mentre questi bulli disinibiti spingono e si fanno strada, formano una massa di tessuto nota come nodulo o tumore. Se il nodulo rimane contenuto e non invade i lobuli circostanti o altre parti del corpo, è classificato come benigno. Se, però, continua a invadere il seno circostante e si diffonde ai linfonodi, è classificato come maligno o canceroso.
Gli scienziati ora sanno che il cancro è causato da un danno al DNA, una mutazione, nei geni che regolano la crescita e la divisione cellulare. Molte mutazioni sorgono quando qualcuno è esposto a determinate condizioni ambientali, come le radiazioni. Le cellule del seno non sono immuni a queste mutazioni acquisite (al contrario di quelle ereditarie). Infatti, due tipi di cancro al seno si verificano quando il DNA viene danneggiato a causa di agenti cancerogeni o virus ambientali.
Il primo tipo influenza il modo in cui gli ormoni, come gli estrogeni, interagiscono con le cellule del seno. Durante il ciclo mestruale mensile di una donna, i livelli di estrogeni aumentano nel seno per preparare il tessuto a produrre il latte. Le molecole di estrogeni si legano ai recettori nelle cellule del seno, innescando la proliferazione delle cellule. Se una donna non rimane incinta, tutte queste cellule che producono latte in più si deteriorano e muoiono. Qualche volta, anche se, questo processo di proliferazione può andare in tilt se alcune cellule del seno ospitano DNA danneggiato. Quando queste cellule compromesse ricevono il segnale dagli estrogeni, si moltiplicano come dovrebbero, ma non si fermano e non muoiono alla fine di un ciclo.
Un'altra mutazione acquisita colpisce il gene che codifica per una proteina nota come recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 , abbreviato HER2 . Normalmente, Le proteine HER2 sulla superficie delle cellule del seno rispondono ai fattori di crescita, sostanze chimiche che dicono a una cellula del seno come crescere correttamente. Le proteine HER2 ricevono questi fattori, quindi trasporta le istruzioni all'interno della cella. Se il DNA del gene HER2 viene danneggiato, però, la sua attività può raggiungere livelli pericolosi. Può produrre troppa proteina HER2 e, di conseguenza, causare la crescita incontrollata delle cellule del seno.
Né i tumori estrogeno-positivi né quelli HER2-positivi possono essere trasmessi ad altri membri della famiglia perché le mutazioni colpiscono solo le cellule del seno. Questo non è il caso del cancro al seno ereditario. In questa forma di malattia, una mutazione è trasportata nello sperma o nelle cellule uovo di un genitore e viene trasmessa, alla fecondazione, alla sua prole. Queste mutazioni compaiono poi in ogni cellula del corpo e predispongono la persona a sviluppare il cancro. Gli scienziati hanno scoperto diversi geni legati al cancro al seno ereditario, compreso l'acronimo incubi p53, PTEN/MMAC1, CHEK2 e bancomat. Ma i geni BRCA sono i più conosciuti e forse i più studiati. Nella sezione successiva, daremo uno sguardo più da vicino all'albero genealogico dei geni BRCA.
Grazie a Watson, Crick e migliaia di altri, sappiamo molto sulle basi chimiche dell'ereditarietà. Nel caso l'avessi dimenticato o bloccato dalla tua memoria, ricorda che il nucleo di una cellula umana contiene i cromosomi, le strutture filiformi che trasportano tutte le nostre informazioni genetiche. Le cellule umane hanno 23 paia di cromosomi, per un totale di 46. Ogni cromosoma è costituito da una doppia elica di DNA recante una sequenza lineare di geni, avvolto intorno a proteine note come istoni. Un singolo gene è una sequenza distinta di nucleotidi, gli elementi costitutivi del DNA, che codifica per una proteina corrispondente.
Mentre gli scienziati si accucciavano sul genoma umano, hanno notato che alcuni geni condividevano determinate caratteristiche. Portavano una sequenza simile di nucleotidi, oppure erano geni dissimili che producevano proteine capaci di partecipare allo stesso processo cellulare. Hanno raggruppato questi geni in famiglie e poi hanno usato il sistema di classificazione per prevedere la funzione dei geni appena identificati in base alle loro somiglianze con i geni conosciuti.
Ci sono due geni BRCA - BRCA1 e BRCA2 - e ognuno appartiene a una famiglia diversa. BRCA1 appartiene alla famiglia di geni RNF, che codificano per proteine note come proteine a dita di zinco di tipo RING. Queste proteine sono così chiamate perché la molecola proteica ha regioni che si piegano attorno a uno ione zinco e perché la forma risultante di tale regione ricorda un dito. La forma unica delle proteine a dita di zinco di tipo ANELLO consente loro di legarsi facilmente con altre molecole, soprattutto proteine e acidi nucleici. Una volta che sono legati a un'altra molecola, svolgono un'azione enzimatica che aiuta una cellula a mantenere un ambiente stabile. Alcune di queste attività includono la crescita e la divisione cellulare, trasduzione del segnale, degradazione delle proteine e, come vedremo nella prossima sezione, soppressione del tumore.
I geni BRCA2 appartengono alla famiglia dei geni FANC. I geni di questo gruppo producono un complesso di proteine che partecipano a un processo noto come via dell'anemia di Fanconi (FA). Questo percorso funziona principalmente per localizzare e riparare i danni al DNA. In particolare, le proteine prendono di mira sezioni di DNA in cui i filamenti opposti della doppia elica non sono collegati correttamente. Quando trovano un'area del genere, le proteine FANC si legano al DNA e ricostruiscono i legami incrociati, permettendo al DNA di replicarsi e funzionare normalmente.
Chiaramente, le famiglie di geni RNF e FANC svolgono un ruolo importante nel mantenerci sani. Se qualcosa interferisce con la funzione di questi geni, può portare a una serie di malattie. Per esempio, l'interruzione dei geni RNF può portare alla distrofia miotonica, che è caratterizzato da atrofia muscolare progressiva e perdita. L'alterazione dei geni FANC può provocare, hai indovinato, anemia di Fanconi, che può causare insufficienza del midollo osseo, anomalie fisiche e difetti d'organo. E, Certo, entrambe le famiglie di geni svolgono un ruolo in alcuni tumori, compreso il cancro al seno.
Avanti il prossimo, esamineremo in modo molto specifico BRCA1 e BRCA2 per capire come funzionano normalmente e come le mutazioni dei geni portano al cancro al seno.
Un'istantanea di come potrebbe essere il cromosoma 17, sede del BRCA1. Illustrazione per gentile concessione di William Harris Mary-Claire King potrebbe aver voluto onorare Paul Broca nominando BRCA come lui, ma i genetisti moderni conoscono i geni con i loro nomi ufficiali:"cancro al seno 1, esordio precoce" e "tumore al seno 2, esordio precoce." Potresti anche sentire "geni di suscettibilità al cancro al seno 1 e 2" o "tumore al seno ereditario 1 e 2.". Con nomi simili, potresti pensare che i due geni risiedano insieme sullo stesso cromosoma. Non è il caso. La posizione esatta di BRCA1 è 17q21; BRCA2 è 13q12.3. Ecco cosa significano quei numeri:
Anche se BRCA1 e BRCA2 appartengono a diverse famiglie di geni, entrambi producono grandi proteine che partecipano alla soppressione del tumore quando funzionano normalmente. La proteina BRCA1 è costituita da 1, 863 aminoacidi e BRCA2 di 3, 418 aminoacidi [fonte:van der Groep]. La proteina BRCA1 esercita i suoi effetti di soppressione del tumore collaborando con un certo numero di altre proteine per riparare le rotture nel DNA. Questi complessi proteici BRCA1 probabilmente influenzano diversi processi di riparazione del DNA, compresa la ricombinazione omologa (scambio di una sequenza di nucleotidi con un altro filamento simile di DNA), riparazione per escissione di nucleotidi (tagliando le basi del DNA danneggiate e incollandone di nuove) e giunzione terminale non omologa (ricucitura di una rottura del doppio filamento). La proteina BRCA2 partecipa anche al controllo del danno al DNA, ma sembra essere molto più limitato. Gli scienziati pensano che la proteina BRCA2 regoli l'attività di un numero minore di proteine associate, inclusi RAD51 e PALB2, per dirigere la ricombinazione omologa del DNA danneggiato.
Ora immagina cosa accadrebbe se rimuovessi i geni BRCA da una cellula o lanciassi una chiave inglese nel loro macchinario molecolare. Senza le loro proteine associate, diversi processi di riparazione del DNA cesserebbero di funzionare e, col tempo, poiché le cellule sono state esposte a radiazioni o agenti chimici, sempre più difetti si accumulerebbero. Queste mutazioni alla fine porterebbero le cellule a diventare traballanti e diventare cancerose.
Questo è esattamente ciò che accade quando i geni BRCA vengono compromessi. Una mutazione in uno dei geni ne altera il manuale di istruzioni. Di conseguenza, il gene non ha più la capacità di costruire versioni corrette della sua proteina correlata. La proteina può essere anormalmente corta o potrebbe non avere la corretta sequenza di amminoacidi. Queste proteine difettose non possono più partecipare al processo di riparazione del DNA, che alla fine porta alla proliferazione di cellule che trasportano il DNA danneggiato. Se queste cellule rivestono i dotti lattiferi del tessuto mammario, un nodulo o un tumore, creato da una massa di cellule anormali, può svilupparsi lì. Oltre al cancro al seno, Le mutazioni BRCA possono anche portare al cancro ovarico, cancro alle tube di Falloppio, cancro al pancreas e cancro alla prostata.
Sfortunatamente, la natura ha trovato molti modi per distruggere i geni BRCA. Ad oggi, gli scienziati hanno identificato più di 1, 000 mutazioni nel gene BRCA1 e più di 800 mutazioni nel gene BRCA2 [fonti:Genetics Home Reference, Riferimento per la casa di genetica]. E ricorda, questi geni difettosi possono essere trasmessi da una generazione all'altra, il che significa che le persone che ereditano la mutazione la portano con sé per tutta la vita. Si trova nelle loro cellule, passare inosservato fino a quando non si sviluppa un cancro o finché qualcuno non prende provvedimenti per evitare che ciò accada. È qui che entrano in gioco i test genetici.
Conoscere le mutazioni BRCA può rendere ansioso chiunque. È facile pensare che potresti essere suscettibile al cancro perché sei portatore di uno dei geni difettosi. In realtà, solo circa il 5-10% di tutti i casi di cancro al seno negli Stati Uniti è dovuto a mutazioni genetiche ereditarie [fonte:Susan G. Komen for the Cure]. Ciò significa che quasi tutti i tumori al seno si sviluppano a causa di mutazioni spontanee o acquisite non correlate all'ereditarietà. La maggior parte delle donne, perciò, non trarrebbe beneficio dai test genetici.
Come lo sai? Le seguenti linee guida possono aiutarti a decidere se proseguire il test per le mutazioni del gene BRCA. Dovresti considerare il test se soddisfi uno dei seguenti criteri, come proposto da Susan G. Komen per la cura, un'organizzazione no-profit dedicata a porre fine al cancro al seno attraverso la ricerca, sensibilizzazione e advocacy della comunità:
Un semplice test può rivelare se la mutazione esiste o meno nelle tue cellule. Nella maggior parte dei test, un tecnico preleverà un campione del tuo sangue. In altri test, usi un risciacquo orale. Ogni metodo consente alla struttura di test di ottenere cellule - e materiale genetico - dal tuo corpo. In un laboratorio, gli scienziati analizzano questo materiale per cercare cambiamenti nei geni BRCA effettivi o nelle proteine codificate da questi geni. Il test richiede tre o quattro settimane e può costare diverse centinaia o diverse migliaia di dollari.
Se ricevi un risultato positivo del test, allora sai di aver ereditato una mutazione nota in BRCA1 o BRCA2. E avere una mutazione BRCA aumenta notevolmente il rischio di cancro:fino al 50 percento di sviluppare il cancro al seno entro i 50 anni e fino all'87 percento per sviluppare il cancro al seno entro i 70 anni [fonte:Myriad Genetics]. Un consulente genetico può aiutarti a valutare questo rischio e decidere quale linea di condotta intraprendere. Un'opzione, Certo, è quello di mantenere la vigilanza con mammografie di routine ed esami clinici del seno, con l'obiettivo di individuare precocemente un cancro, quando è più curabile. Un'altra opzione prevede l'assunzione di farmaci, come il tamoxifene, per ridurre il rischio di sviluppare il cancro. E, finalmente, puoi prendere l'esempio di Angelina Jolie e optare per la chirurgia profilattica, rimuovendo quanto più tessuto suscettibile al cancro possibile.
Non ci sono garanzie, però. Anche con una doppia mastectomia preventiva, il cancro al seno può ancora svilupparsi se l'intervento chirurgico non è riuscito a rimuovere tutto il tessuto a rischio. Eppure questa era moderna della medicina basata sulla genetica ha portato a una vera rivoluzione nel rilevamento e nel trattamento del cancro al seno, ed è per questo, dal 1990, c'è stato un calo del 33% della mortalità per cancro al seno negli Stati Uniti [fonte:Susan G. Komen for the Cure].
Geni BRCA negli uominiAnche gli uomini sviluppano il cancro al seno, anche se a tassi significativamente inferiori rispetto alle donne. Come ci si potrebbe aspettare, i geni BRCA giocano un ruolo in questa forma della malattia. Gli scienziati ora credono che il cancro al seno maschile sia più fortemente legato alle mutazioni nel gene BRCA2. Lo stesso gene difettoso può anche aumentare il rischio di cancro alla prostata e al pancreas. Come con le donne, gli uomini che rilevano il cancro al seno e iniziano il trattamento precocemente hanno maggiori probabilità di sopravvivere alla malattia.
La storia del cancro al seno è sorprendente su molti livelli diversi:la scienza dietro la scoperta dei geni BRCA, l'incredibile aumento della sopravvivenza e il candore con cui tutti ora parliamo della malattia. Ma ciò che mi stupisce ancora di più è l'oltraggiosa complessità del nostro macchinario cellulare, con DNA zippare e decomprimere e complessi proteici che si assemblano per mantenere le nostre informazioni genetiche intatte e funzionali.
