Gli oltre 200 diversi tipi di cellule umane hanno lo stesso DNA ma esprimono diversi insiemi di geni. Ogni tipo di cellula è stato derivato da cellule staminali embrionali, che sono chiamate cellule staminali pluripotenti perché possono differenziarsi a tutti quei diversi destini cellulari.

Un'area molto attiva della biologia sono le cellule che imitano queste cellule staminali embrionali sorgenti, cellule chiamate cellule staminali pluripotenti indotte, o iPSC. Con trucchi genetici e biochimici, i ricercatori possono invertire una cellula differenziata, come un fibroblasto della pelle, in uno stato pluripotente.

Tali iPSC hanno il potenziale per creare tessuti per la medicina rigenerativa, come riparare gli attacchi di cuore, creare modelli di malattie umane o creare cellule che consentano lo screening dei farmaci. Ma i progressi futuri con le iPSC richiedono una comprensione molto maggiore della biologia di base della pluripotenza e della differenziazione.

"Per l'obiettivo di utilizzare le cellule staminali in terapia, il passo più importante è la differenziazione dalle iPSC, " disse Rui Zhao, dottorato di ricerca, un assistente professore di biochimica e genetica molecolare presso l'Università dell'Alabama a Birmingham. "Dobbiamo essere in grado di differenziare le iPSC in un tipo di cellula rilevante per la malattia ad alta efficienza e purezza".

In uno studio pubblicato su Rapporti sulle cellule staminali , Zhao e colleghi hanno in parte risolto una domanda di base a lungo senza risposta sulle cellule staminali:perché le cellule staminali pluripotenti che hanno mutazioni per bloccare la produzione di microRNA non sono in grado di differenziarsi?

Zhao e colleghi, tra cui l'autore corrispondente Kitai Kim, dottorato di ricerca, dello Sloan Kettering Institute, hanno trovato una chiave che consente a quelle cellule staminali pluripotenti carenti di microRNA di differenziarsi in cellule neurali, compresi sottotipi con marcatori per dopaminergici, neuroni glutamatergici e GABAergici.

"Per molti anni, non sapevamo perché queste cellule non si differenziassero, " Ha detto Zhao. La risposta per la differenziazione delle cellule neurali nelle cellule carenti di microRNA si è rivelata semplice:un singolo microRNA o una singola proteina.

Nel Rapporti sulle cellule staminali studio, Zhao e colleghi mostrano che un mimic di microRNA-302 - consegnato da un lentivirus appositamente costruito - era sufficiente per consentire la differenziazione neurale delle cellule staminali embrionali di topo prive di Dgcr8, un gene vitale per l'elaborazione di più di 2, 000 microRNA nelle cellule.

Quando hanno esaminato i profili di espressione genica nelle cellule differenziate, hanno visto cambiamenti in molti set di geni regolati da p53, noto anche come soppressore del tumore p53. Questo soppressore del tumore è stato chiamato "il guardiano del genoma" a causa dei suoi numerosi ruoli nella prevenzione dei danni al DNA e del cancro.

Zhao, Kim e colleghi hanno dimostrato che il microRNA-302 ha agito per ridurre l'espressione di p53 nelle cellule staminali embrionali carenti di microRNA legandosi alla regione 3' non tradotta dell'mRNA di p53.

Hanno inoltre dimostrato che l'inibizione diretta di p53 con l'antigene T grande del virus delle scimmie o l'RNA a forcina corta, o addirittura eliminando il gene p53 stesso, ha permesso alle cellule staminali embrionali o alle iPSC di procedere alla differenziazione neurale senza la necessità di microRNA-302. Così, la barriera di differenziazione che impedisce la specificazione del lignaggio neuronale da cellule staminali carenti di microRNA è l'espressione di p53.

Le chiavi per sbloccare i percorsi delle cellule verso altre specifiche del lignaggio cellulare da staminali embrionali carenti di microRNA sono ancora sconosciute, dice Zhao.