La trascrizione, la lettura di un segmento di DNA in uno stampo di RNA per la sintesi proteica, è fondamentale per quasi tutti i processi cellulari, compresa la crescita, rispondere agli stimoli, e riproduzione. Ora, I ricercatori del Whitehead Institute hanno stravolto la nostra comprensione di come viene controllata la trascrizione e il ruolo dei fattori di trascrizione nel processo.

Il cambio di paradigma, descritto in un articolo online il 7 dicembre sulla rivista Cellula , dipende da una piccola proteina che svolge un ruolo chiave nella struttura del genoma e ci fornisce nuove informazioni su come i cambiamenti nel controllo della trascrizione e nell'espressione genica possono portare alla malattia.

La trascrizione ha diversi attori importanti che devono essere tutti al posto giusto al momento giusto:i macchinari di trascrizione, fattori di trascrizione, promotori, e potenziatori. Secondo il modello esistente, i fattori di trascrizione sono proteine ​​che si legano alle regioni potenziatrici del genoma e reclutano il meccanismo di trascrizione nelle regioni del DNA promotore, che poi avviano la trascrizione dei geni.

"Abbiamo sempre pensato che il ruolo dei fattori di trascrizione fosse quello di reclutare il meccanismo di trascrizione nei geni per attivarli o disattivarli, "dice Richard Young, un membro del Whitehead Insistute e professore di biologia al MIT. "Ma non avremmo mai immaginato che i fattori di trascrizione che abbiamo studiato per tre decenni contribuissero effettivamente alla struttura del genoma. E di conseguenza, regolano i geni. Quindi ora guardiamo ai genomi come le proteine:devono ripiegarsi in modo appropriato per controllare i geni".

Gli scienziati sanno che la struttura del genoma, il modo in cui si piega e si piega, è essenziale per comprimere efficacemente due metri di DNA in ciascuna cellula umana, che è l'equivalente di imballare un filo lungo dieci campi da calcio in uno spazio delle dimensioni di una biglia. Eppure fino a poco tempo fa i ricercatori non hanno avuto gli strumenti necessari per apprezzare l'importanza di questa architettura nel controllo preciso dell'espressione genica o per studiare la struttura del genoma in siti pronti per la trascrizione.

Nel 2014, Young e il suo laboratorio hanno determinato che porzioni del genoma risiedono in strutture basate su loop, creando quartieri isolati che portino potenziatori, promotori, e geni in stretta vicinanza. Ogni anello è legato in alto da una coppia di molecole, chiamato CTCF, che sono legati insieme. Questa struttura è essenziale per un corretto controllo dei geni:se la struttura ad anello è rotta, l'espressione genica è alterata, e le cellule possono ammalarsi o morire.

Nella ricerca attuale, Young insieme ai co-primi autori Abraham Weintraub e Charles Li hanno esaminato più da vicino una proteina ben nota ma non ben compresa:Yin Yang 1 (YY1). Centinaia di articoli scientifici hanno collegato la disfunzione YY1 a malattie come infezioni virali, cancro, e artrite, eppure gli studi hanno prodotto osservazioni apparentemente contraddittorie della funzione di YY1.

Secondo Young e colleghi, YY1 è un fattore di trascrizione unico che occupa sia i potenziatori che i promotori, è essenziale per la sopravvivenza cellulare, e si trova in quasi tutti i tipi di cellule nell'uomo e nei topi. Come CTCF, YY1 può anche accoppiarsi con se stesso e legarsi al DNA per formare anelli che migliorano la trascrizione del DNA.

"YY1 è espresso in modo ampio, ed è necessario per stabilire cicli di potenziamento-promotore in più tipi di cellule, " dice Weintraub. "Questo è il suo lavoro, non reclutare l'apparato di trascrizione. Quando la struttura creata da YY1 viene rimossa, il genoma non è più piegato correttamente, il controllo genico è perso e la trascrizione dei geni interessati è significativamente ridotta, che può causare disfunzioni".

Questo modello della funzione di YY1 potrebbe spiegare la sua associazione con una serie di malattie disparate. All'inizio di quest'anno, gli scienziati hanno riportato la sindrome YY1, una sindrome genetica che causa disabilità cognitive nelle persone con mutazioni nel gene YY1.

Secondo Giovani, YY1 non è probabilmente l'unico fattore di trascrizione con questo ruolo di formazione di anelli, e il suo laboratorio cercherà ulteriori fattori con funzioni simili.

"YY1 è molto probabilmente solo il primo, e probabilmente ci sono un sacco di collaboratori che hanno ruoli simili, " dice Young. "Invece della funzione classica che pensavamo avessero questi fattori di trascrizione - interagire con l'apparato di trascrizione e dare istruzioni su quanto o quanto poco trascrizione di un gene produrre - stanno unendo elementi regolatori con il gene. L'intero lavoro di questi fattori di trascrizione è solo creare una struttura. Ci stiamo rendendo conto che le cose che formano le strutture fisiche sono molto più importanti di quanto avessimo apprezzato".

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.