Come milioni di americani, Il borsista post-dottorato della Harvard Medical School Tom Seegar ha lottato mentre osservava diversi membri della famiglia diminuire a causa del morbo di Alzheimer.

"Vederli iniziare a perdere ciò che apprezziamo di più, la nostra mente e la capacità di pensare, è stato particolarmente doloroso, " Egli ha detto.

Il desiderio di Seegar di fare la differenza per le persone con Alzheimer lo ha aiutato a motivarlo durante un progetto quinquennale per comprendere meglio una molecola legata alla malattia e ha conferito un significato in più a ciò che ha scoperto.

Lavorando con i colleghi di HMS e in tutto il mondo, Seegar ha rivelato la struttura atomica di ADAM10, una molecola che svolge un ruolo fondamentale nella comunicazione cellula-cellula sana, ma il cui malfunzionamento è stato anche implicato nella neurodegenerazione, alcuni tumori al seno e asma.

I risultati della squadra, pubblicato il 7 dicembre in Cellula , descrivono un meccanismo di sicurezza che impedisce all'ADAM10 a forma di forbice di tagliare le proteine ​​con abbandono. Anche la struttura di ADAM10 aveva in serbo una sorpresa.

Vedere la forma dettagliata di ADAM10 approfondisce la comprensione dei ricercatori di come funziona normalmente la molecola e fornisce una base per sondare come va storto.

"Stiamo mostrando ai ricercatori che aspetto ha effettivamente ADAM10, " disse Seegar, che lavora nel laboratorio di Stephen Blacklow ed è il primo autore dello studio. "Dobbiamo apprezzare la sua struttura atomica per capire come fa il suo lavoro normale e come va verso la disfunzione".

La scoperta pone le basi per lo sviluppo di farmaci che agiscono specificamente su ADAM10 per curare le malattie che alimenta.

"A volte c'è un ritardo tra la ricerca di base e le sue applicazioni per la salute umana, ma se non abbiamo una comprensione profonda di come funzionano le biomolecole fondamentali, stiamo girando al buio quando si tratta di progettare terapie, "disse Blacklow, l'autore senior dello studio e il Professor Gustavus Adolphus Pfeiffer e presidente del Dipartimento di Chimica Biologica e Farmacologia Molecolare presso HMS.

La famiglia ADAM

ADAM10 è solo uno dei 22 ADAM realizzati dal corpo umano. Abbreviazione di "una disintegrina e metalloproteinasi, "Questi enzimi tipicamente sporgono dalle membrane cellulari e aiutano le cellule a rispondere al loro ambiente tagliando via le proteine ​​chiave sulla superficie cellulare.

Ad esempio, quando un recettore Notch sulla superficie di una cellula riceve un messaggio da una cellula vicina, ADAM10 taglia i vincoli di Notch, l'avvio di una catena di eventi che consente al messaggio di passare nella cella ricevente.

Nel cervello, ADAM10 fa anche qualche lavoro di coltello per elaborare una molecola chiamata proteina precursore dell'amiloide, o APP. L'APP è famosa soprattutto per essere la fonte di beta amiloide, la sostanza che forma la placca che si ritiene guidi la malattia di Alzheimer. Ma l'APP diventa tossica solo se processata dagli enzimi beta e gamma secretasi. Quando alcuni membri della famiglia ADAM noti come alfa secretasi fanno il lavoro, compreso ADAM10, il prodotto risultante non forma amiloide e sembra essere innocuo o addirittura protettivo.

Dati questi e altri ruoli nella salute e nella malattia, i ricercatori hanno cercato di scoprire:in che modo esattamente ADAM10 interagisce con varie molecole critiche? Cosa gli impedisce di tagliare ogni proteina in vista? È possibile progettare un farmaco per manipolare ADAM10 senza influenzare altri ADAM o enzimi simili? Potrebbe ADAM10 essere potenziato solo nel cervello o solo in presenza di APP, promuovere l'elaborazione di APP non tossiche mantenendo le altre attività di ADAM10, come segnalazione Notch, a livelli normali?

Catturando un'immagine di ADAM10, Seegar e colleghi hanno reso più facile per gli scienziati affrontare queste domande.

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ADAM10 ha superato le aspettative quando è stato finalmente ripreso dalla telecamera, o meglio, sulla cristallografia a raggi X.

"Non sembrava quello che ci aspettavamo in base ad ADAM22, " l'unico altro membro della famiglia ADAM la cui struttura gli scienziati hanno decifrato, disse Blacklow. Né somigliava ai suoi cugini non ADAM più vicini, come un enzima nel veleno di serpente. Non corrispondeva a nessun modello predittivo, o.

"Una lezione importante qui è che le previsioni senza esperimenti a volte possono sviarti, "disse Blacklow, "anche in un'epoca in cui il nostro potere predittivo sta diventando sempre più avvincente".

Mentre ADAM22 sembra una palla e una tazza, ADAM10 evoca più una forma a punta di freccia, secondo Seegar, o un cavalluccio marino, secondo Blacklow.

La scoperta critica del team ha rivelato che, dopo che il giovane ADAM10 ha un po' tagliato fuori dal suo bordo d'attacco per creare la sua forma matura, non si limita a ondeggiare senza controllo, "dare ad ogni proteina sulla superficie cellulare un taglio di capelli, " disse Blacklow. Invece, un cosiddetto dominio ricco di cisteina copre la tasca contenente le lame desiderose di ADAM10, sguainare le forbici solo quando arriva lo stimolo giusto.

"Mantiene ADAM10 in modo sobrio, o inattivo, stato, " ha detto Seegar. "Non siamo stati i primi a ipotizzare un simile sistema di sicurezza, ma siamo stati i primi a dimostrarlo".

In sostanza, il team ha dimostrato che ADAM10 ha un "fine aziendale" tenuto sotto controllo da un "fine normativo, ", ha detto Blacklow.

Prossimo, i ricercatori vogliono scoprire come viene scoperta la tasca e come ADAM10 riconosce APP, tra le altre domande.

Intanto, hanno reso pubblicamente disponibili i dettagli strutturali di ADAM10, "così chiunque voglia sviluppare cure per l'Alzheimer può accedervi, ", ha detto Blacklow.