Attraverso la loro ricerca, Cuello, insieme a D. Marien Cortes, determinato come aprire le porte per un migliore targeting dei farmaci. Attestazione:TTUHSC
Ricercatori presso il Dipartimento di fisiologia cellulare e biofisica molecolare del Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) e il Center for Membrane Protein. La ricerca ha determinato il ciclo cinetico di un canale del potassio a risoluzione atomica. I canali del potassio sono importanti per il normale funzionamento del corpo umano. Lo studio di ricerca, "Il ciclo di gating di un canale K+ a risoluzione atomica, " è stato presentato nel numero di novembre di eLife .
Luis G. Cuello, dottorato di ricerca, professore associato presso il Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Biofisica Molecolare TTUHSC, detto attraverso questa ricerca, ora sappiamo ogni singolo atomo di questa molecola e cosa sta facendo.
I canali ionici si trovano in ogni cellula vivente del corpo umano. Mediano il trasporto di ioni dentro e fuori le cellule per segnalare molti processi fisiologici. I neuroni del sistema nervoso si affidano a canali ionici per la comunicazione cellula-cellula. I canali del potassio sono proteine di membrana che creano un poro acquoso, che è regolato da due porte interne che funzionano in modo concertato per consentire il flusso di ioni potassio fuori dalle cellule.
"Nel mondo perfetto, farmaci terapeutici nuovi e più sicuri interagirebbero solo con un determinato canale ionico mirato, ma ci sono migliaia di proteine nel corpo umano, ognuno di loro svolge una funzione diversa, e il legame non specifico dei farmaci terapeutici attualmente disponibili è la ragione principale degli effetti collaterali indesiderati della terapia farmacologica, " disse Cuello. "Quando un dottore ti dà un farmaco, non solo interagisce con un tipo specifico di proteina, ma con molti altri, che provoca effetti collaterali. Però, sapere come si muove un canale del potassio a risoluzione atomica ci consentirà di mirare a punti specifici all'interno della struttura del canale per correggere una data malattia riducendo gli effetti collaterali indesiderati. Questo è importante perché l'industria farmaceutica sta investendo miliardi di dollari ogni anno nella scoperta di molecole di farmaci terapeutici più potenti e più sicure con meno effetti collaterali in grado di correggere la disfunzione dei canali del potassio (il malfunzionamento dei canali del potassio può causare epilessia, malattie cardiache, dolore cronico e diabete)."
Violoncello ha mostrato come le porte funzionano in modo concertato per regolare il flusso di ioni potassio che escono dalla cellula. Attestazione:TTUHSC
I canali del potassio devono aprirsi e chiudersi per svolgere la loro normale funzione fisiologica all'interno del corpo umano, ma le mutazioni all'interno del DNA umano possono rendere un canale sempre aperto o chiuso. Questa ricerca consentirà la creazione di nuove molecole di farmaci che possono funzionare come apri o inibitori dei canali del potassio.
La descrizione più semplice del ciclo di gating del dominio dei pori di un canale K+ richiede almeno quattro stati cinetici distinti. Il KcsA, un canale batterico del potassio, è stato clonato molti anni fa. Nel 2003, Roderick MacKinnon è stato insignito del Premio Nobel per la Chimica per il suo lavoro sulle strutture di risoluzione atomica dei canali ionici, tra questi due diversi stati cinetici della conformazione chiusa di KcsA. Però, ci sono voluti più di un decennio per determinare la struttura di KcsA allo stato aperto.
Cuello, insieme a D. Marien Cortes, anche dal Dipartimento di Fisiologia Cellulare e Biofisica Molecolare TTUHSC, ed Eduardo Perozo, dottorato di ricerca, un professore dell'Università di Chicago, determinato due conformazioni a stato aperto di KcsA, che insieme alle due precedenti strutture degli stati chiusi del Mackinnon's Laboratory, ricapitolare come KcsA si muove a risoluzione atomica. Nessun altro laboratorio ha mai prodotto il ciclo cinetico di un canale del potassio a livello atomico. Nell'ambiente cellulare, i canali del potassio sono proteine altamente specializzate che devono adottare diverse conformazioni per svolgere la loro funzione biologica. Queste molecole cambiano la loro conformazione in modo ciclico tornando sempre allo stato iniziale o di riposo:questo è il ciclo cinetico.
Nel 2010, Cuello e il suo gruppo di ricerca hanno creato un canale mutante sempre aperto e sebbene abbiano determinato la struttura di questa conformazione, la risoluzione era molto bassa, che ha prodotto un'immagine estremamente sfocata di KcsA allo stato aperto. In questo nuovo articolo di ricerca, Cuello e il suo laboratorio hanno aperto KcsA progettando legami disolfuro che terranno aperto il canale e hanno determinato due nuove istantanee cinetiche intermedie ad altissima risoluzione, gli stati aperto-conduttivo e aperto-inattivato, che insieme alle strutture esistenti per le conformazioni C/O (high K+ -structure) e C/I (low K+ -structure) risolte dal Mackinnon Lab, ricreare un ciclo cinetico per un canale del potassio al dettaglio atomico.
"Sapevamo che se potevamo intrappolare il canale in azione, mentre è in movimento, potremmo avere qualcosa di simile a un film che descrive l'apertura e la chiusura del canale a livello atomico, " disse Cuello. "Quando ero giovane, Ricordo quei fumetti in cui sfogliando le pagine si vedeva muoversi un piccolo disegno. Abbiamo fatto esattamente lo stesso qui, ma con una molecola ea risoluzione atomica. KcsA contiene due diversi tipi di porte, le porte di attivazione e disattivazione. Questo studio mostra come funzionano in modo concertato per regolare il flusso di ioni potassio che escono dalla cellula".
