Prevedere la struttura delle proteine ​​e il modo in cui interagiscono con altre molecole è stato uno dei maggiori problemi in biologia. Tuttavia, lo sviluppatore di intelligenza artificiale Google DeepMind è riuscito in qualche modo a risolverlo negli ultimi anni. Questa nuova versione del sistema AI presenta funzionalità e precisione migliorate rispetto ai suoi predecessori.

Come il prossimo capitolo di una serie di videogiochi, i biologi strutturali e, più recentemente, i chimici stanno aspettando con impazienza di vedere cosa può fare. Il DNA è generalmente considerato il libro di istruzioni di un organismo vivente ma, all'interno delle nostre cellule, le proteine ​​sono le molecole che svolgono effettivamente la maggior parte del lavoro.

Sono le proteine ​​che consentono alle nostre cellule di percepire il mondo esterno, di integrare informazioni provenienti da segnali diversi, di creare nuove molecole all'interno della cellula, di decidere di crescere o di smettere di crescere.

Sono anche le proteine ​​che permettono al corpo di distinguere tra gli invasori estranei (batteri, virus) e se stesso. E sono proprio le proteine ​​il bersaglio della maggior parte dei farmaci che tu o io assumiamo per curare le malattie.

Lego proteico

Perché la struttura delle proteine ​​è importante? Le proteine ​​sono grandi molecole costituite da migliaia di atomi in ordini molto specifici. L'ordine di questi atomi e il modo in cui sono disposti nello spazio 3D sono cruciali affinché una proteina possa svolgere la sua funzione biologica.

Questa stessa disposizione 3D determina anche il modo in cui una molecola di farmaco si lega alla sua proteina bersaglio e cura la malattia.

Immagina di avere un set Lego in cui i mattoncini non sono basati su cuboidi, ma possono avere qualsiasi forma. Per mettere insieme due mattoncini in questo set, ciascun mattoncino dovrà adattarsi perfettamente all'altro senza buchi. Ma questo non basta:i due mattoncini dovranno anche avere la giusta combinazione di protuberanze e fori affinché i mattoncini rimangano al loro posto.

Progettare una nuova molecola di farmaco è un po’ come giocare con questo nuovo set Lego. Qualcuno ha già costruito un modello enorme (il bersaglio proteico trovato nelle nostre cellule), e il compito del chimico che scopre i farmaci è quello di usare il proprio kit di strumenti per mettere insieme una manciata di mattoni che si legheranno a una parte particolare della proteina e —in termini biologici—impedisce che svolga la sua normale funzione.

Allora cosa fa AlphaFold? Basandosi sulla conoscenza esatta di quali atomi si trovano in qualsiasi proteina, di come questi atomi si sono evoluti in modo diverso nelle diverse specie e di come appaiono le altre strutture proteiche, AlphaFold è molto bravo nel prevedere la struttura 3D di qualsiasi proteina.

AlphaFold 3, l'iterazione più recente, ha ampliato le capacità di modellare gli acidi nucleici, ad esempio pezzi di DNA. Può anche prevedere la forma delle proteine ​​che sono state modificate con gruppi chimici che possono attivare o disattivare la proteina, o con molecole di zucchero. Ciò offre agli scienziati molto più di un semplice set Lego più grande e colorato con cui giocare. Ciò significa che possono sviluppare modelli più dettagliati di lettura e correzione del codice genetico e dei meccanismi di controllo cellulare.

Ciò è importante per comprendere i processi patologici a livello molecolare e per sviluppare farmaci che prendono di mira le proteine ​​il cui ruolo biologico è quello di regolare quali geni vengono attivati ​​o disattivati. La nuova versione di AlphaFold prevede inoltre gli anticorpi con maggiore precisione rispetto alle versioni precedenti.

Gli anticorpi sono proteine ​​importanti in biologia di per sé, poiché costituiscono una parte vitale del sistema immunitario. Vengono utilizzati anche come farmaci biologici come trastuzumab, per il cancro al seno, e infliximab, per malattie come la malattia infiammatoria intestinale e l'artrite reumatoide.

L'ultima versione di AlphaFold può prevedere la struttura delle proteine ​​legate a piccole molecole simili a farmaci. I chimici impegnati nella scoperta dei farmaci possono già prevedere il modo in cui un potenziale farmaco si lega alla sua proteina bersaglio se la struttura 3D del bersaglio è stata identificata attraverso esperimenti. Lo svantaggio è che questo processo può richiedere mesi o addirittura anni.

La previsione del modo in cui i potenziali farmaci e i bersagli proteici si legano tra loro viene utilizzata per decidere quali potenziali farmaci sintetizzare e testare in laboratorio. AlphaFold 3 non solo è in grado di prevedere il legame del farmaco in assenza di una struttura proteica identificata sperimentalmente ma, nei test, ha sovraperformato le previsioni del software esistente, anche se la struttura bersaglio e il sito di legame del farmaco erano noti.

Queste nuove funzionalità rendono AlphaFold 3 un'entusiasmante aggiunta al repertorio di strumenti utilizzati per scoprire nuovi farmaci terapeutici. Previsioni più accurate consentiranno di prendere decisioni migliori su quali potenziali farmaci testare in laboratorio (e quali difficilmente saranno efficaci).

Tempo e denaro

Ciò consente di risparmiare tempo e denaro. AlphaFold 3 offre inoltre l'opportunità di fare previsioni sul legame dei farmaci con forme modificate della proteina bersaglio che sono biologicamente rilevanti ma attualmente difficili, o impossibili, da realizzare utilizzando il software esistente. Esempi di ciò sono le proteine ​​modificate da gruppi chimici come fosfati o zuccheri.

Naturalmente, come per qualsiasi nuovo potenziale farmaco, sono sempre necessari test sperimentali approfonditi per verificarne la sicurezza e l'efficacia, anche su volontari umani, prima dell'approvazione come medicinale autorizzato.

AlphaFold 3 presenta alcune limitazioni. Come i suoi predecessori, è inefficace nel prevedere il comportamento delle aree proteiche prive di una struttura fissa o ordinata. È inefficace nel prevedere le conformazioni multiple di una proteina (che può cambiare forma a causa del legame del farmaco o come parte della sua normale biologia) e non può prevedere la dinamica delle proteine.

Può anche commettere alcuni errori chimici un po' imbarazzanti, come mettere gli atomi uno sopra l'altro (fisicamente impossibile) e sostituire alcuni dettagli di una struttura con le sue immagini speculari (biologicamente o chimicamente impossibili).

Una limitazione più sostanziale è che il codice, almeno per ora, non sarà disponibile, quindi dovrà essere utilizzato sul server DeepMind su base puramente non commerciale. Anche se molti utenti accademici non ne saranno scoraggiati, ciò limiterà l'entusiasmo dei modellisti esperti, dei biotecnologi e di molte applicazioni nella scoperta di farmaci.

Nonostante ciò, il rilascio di AlphaFold 3 sembra sicuramente stimolare una nuova ondata di creatività sia nella scoperta di farmaci che nella biologia strutturale in modo più ampio, e non vediamo l'ora che arrivi AlphaFold 4.