Una cosa sappiamo:dopo l'infezione, è fondamentale che le nostre cellule producano nuove proteine ​​per difendersi dal virus.

Ma Talya Yerlici, ricercatrice post-dottorato presso la Facoltà di Medicina Temerty dell'Università di Toronto, ha recentemente mostrato come la SARS-CoV-2 interrompe la produzione di proteine.

È la prima autrice di un articolo che descrive in dettaglio il processo, pubblicato di recente sulla rivista Cell Reports .

La scrittrice Jenni Bozec ha recentemente parlato dei risultati con Yerlici, che lavora nel laboratorio del professor Karim Mekhail nel dipartimento di medicina di laboratorio e patobiologia.

Cosa hai scoperto su come il COVID-19 utilizza le proteine?

Un modo in cui la SARS-CoV-2 ci fa ammalare è utilizzare una strategia chiamata “host shutoff”. Ciò significa che mentre il virus copia se stesso, rallenta anche la produzione di componenti vitali all’interno delle nostre cellule. Di conseguenza, i nostri corpi impiegano più tempo per rispondere all'infezione.

Quando SARS-CoV-2 entra nelle nostre cellule, interrompe il processo di produzione delle proteine, che sono essenziali affinché le nostre cellule funzionino correttamente. Una particolare proteina SARS-CoV-2 chiamata Nsp1 ha un ruolo cruciale in questo processo. Impedisce ai ribosomi, il meccanismo che produce le proteine, di svolgere il proprio lavoro in modo efficace. Il virus è come un astuto sabotatore all'interno delle nostre cellule, che si assicura che i propri bisogni siano soddisfatti e compromette la capacità delle nostre cellule di difendersi.

Abbiamo scoperto che Nsp1 è in grado di impedire ai ribosomi di produrre nuove proteine, ma interferisce anche con la produzione di nuovi ribosomi. In effetti, blocca la produzione dei macchinari e la capacità di costruire i macchinari stessi:un doppio colpo serio.

Lo fa bloccando la maturazione o l’elaborazione di molecole di RNA specializzate necessarie per costruire ribosomi. Ciò aggiunge un nuovo livello di complessità alla nostra comprensione dell'interferenza della SARS-CoV-2 con la cellula ospite.

In che modo questa scoperta potrebbe influire sul trattamento delle persone affette da COVID-19?

Basandosi sulla nostra ricerca pubblicata, sarà fondamentale capire come funziona Nsp1 per impedire a diversi tipi di cellule, tessuti e organi umani di produrre proteine ​​quando vengono infettati da diverse varianti di SARS-CoV-2 e coronavirus correlati.

Gli scienziati hanno lavorato per trovare farmaci di precisione in grado di contrastare Nsp1 e aiutare a combattere il virus SARS-CoV-2 in continua evoluzione. Questi farmaci mirano ad aiutare le cellule infette a continuare a produrre proteine ​​e a costruire una risposta immunitaria robusta quando si affronta l’infezione. La ricerca in corso su tali farmaci dovrebbe ora trarre vantaggio dalla verifica della loro capacità di impedire a Nsp1 di interferire sia con la produzione che con la funzione dei ribosomi, e questo dovrebbe aiutare a trovare medicinali di precisione più efficaci.

Cosa ti ha spinto verso questa linea di ricerca?

Questo progetto è iniziato a causa delle circostanze durante il blocco COVID. Volevamo aiutare nella lotta contro la pandemia. Tuttavia, poiché non potevo lavorare fisicamente in laboratorio, abbiamo colto l'occasione per analizzare computazionalmente da casa i set di dati di sequenziamento di prossima generazione.

Osservando i set di dati pubblicati sul sequenziamento dell’RNA, ci siamo resi conto che le cellule infettate da SARS-CoV-2, rispetto alle cellule non infette, potrebbero avere difficoltà a elaborare le molecole di RNA necessarie per costruire ribosomi. Attraverso questa analisi, insieme al Dr. Mekhail, abbiamo sviluppato ipotesi e ideato il progetto.

Ho avuto il privilegio di collaborare a stretto contatto con i talentuosi membri del laboratorio Mekhail, incluso il gruppo di Alexander Palazzo del dipartimento di biochimica di Temerty Medicine e i laboratori di Brian Raught e Razqallah Hakem presso il Princess Margaret Cancer Center (University Health Network).

Questo lavoro non sarebbe stato possibile senza gli sforzi collettivi del nostro team e dei nostri collaboratori, e sono grato per il loro contributo. Le mie responsabilità includevano la conduzione di numerosi esperimenti pratici e analisi bioinformatiche, l'analisi dei risultati e la preparazione del documento per la revisione tra pari e la pubblicazione.

Quali sono stati gli aspetti più stimolanti e gratificanti di questo progetto?

La parte più impegnativa è stata condurre ricerche durante una pandemia globale, che ha presentato molti ostacoli logistici, dall'interruzione delle routine di laboratorio alle limitazioni nella raccolta e nell'utilizzo di campioni infetti da SARS-CoV-2.

D’altra parte, l’opportunità di contribuire alla nostra comprensione dei meccanismi virali della SARS-CoV-2 e di far luce sui potenziali bersagli terapeutici è stata incredibilmente appagante. Vedere la nostra ricerca culminare in un articolo pubblicato e sapere che potrebbe ispirare le future strategie per combattere i coronavirus è profondamente gratificante.

Quali sono i tuoi obiettivi a lungo termine come scienziato?

Come ricercatore indipendente nel mio futuro laboratorio, voglio studiare come i complessi processi di produzione dei ribosomi influenzano la difesa naturale del corpo contro i virus. È un'area che trovo interessante e che presenta ampie opportunità per ulteriori esplorazioni.

Un approccio che mi interessa particolarmente è l'integrazione del sequenziamento dell'RNA con il CRISPR genetico e gli screening chimici di piccole molecole, mirando a fasi distinte della biogenesi ribosomiale in diverse infezioni o condizioni che mimano l'infezione.

Tali approcci integrati sono promettenti per la scoperta di nuovi meccanismi alla base della regolazione delle risposte antivirali e dovrebbero aiutarci a trovare modi innovativi e di grande impatto per combattere le infezioni virali.