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Immagina di provare a fare un lavoro e tutte le informazioni necessarie per farlo sono in alcuni libri in biblioteca. Tranne che quei libri sono disposti casualmente insieme a tutti gli altri libri sugli scaffali dell'intero edificio. Senza quelle informazioni vitali dai libri che stavi cercando, non avresti svolto il tuo lavoro molto bene.
Questa è la situazione che i ricercatori della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania hanno scoperto quando hanno studiato il nucleo delle cellule all'interno dei tessuti connettivi che si deteriorano a causa della tendinosi. Le interruzioni legate alla malattia negli ambienti in cui si trovano le cellule hanno causato la riorganizzazione del genoma, che è la somma delle sequenze del DNA di un organismo, all'interno del nucleo della cellula, cambiando il modo in cui le cellule funzionavano e rendendole incapaci di riordinare le informazioni sul DNA in di nuovo nel modo giusto. Questi risultati, pubblicati oggi su Nature Biomedical Engineering , indicano la possibilità di nuovi trattamenti, come le terapie con piccole molecole, per portare una sorta di bibliotecario in grado di riportare l'ordine nelle cellule colpite.
"Questo è davvero importante perché la ricerca ci dice, per la prima volta, che le cellule malate del tessuto connettivo cambiano la struttura fisica dei loro genomi e smettono di rispondere ai normali segnali fisici dal loro ambiente", ha detto l'autore principale dello studio, Su Chin Heo, Ph.D., assistente professore di chirurgia ortopedica. "Se riusciamo a capire esattamente perché ciò accade, potremmo essere in grado di 'sbloccare' lo stato malato di queste cellule e riportarle a uno stato sano".
I cambiamenti su microscala negli ambienti in cui esistono le cellule hanno effetti a livello macro a causa del modo in cui cambiano i comportamenti cellulari e di come funziona un corpo. Ma questa dinamica non è ben compresa. Quindi Heo e colleghi hanno deciso di esaminare come le cellule nel tessuto connettivo in degenerazione rispondono ai cambiamenti nel loro ambiente fisico e, in particolare, come l'organizzazione spaziale della cromatina, il materiale di cui è fatto il DNA, che ha dimostrato di differire in base alla cellula tipo:potrebbe essere influenzato dai cambiamenti causati dalla malattia.
Per fare ciò, il team ha utilizzato le più recenti tecniche di imaging a super risoluzione per osservare i modelli cellulari umani, in particolare i tenociti (cellule tendinee coinvolte nel mantenimento della struttura del tessuto) e le cellule stromali mesenchimali (simili alle cellule staminali, possono diventare una varietà di cellule necessarie per costruire o mantenere i tessuti).
In questi modelli, i ricercatori hanno osservato che i cambiamenti chimici e meccanici all'interno di ambienti che imitavano la degenerazione dei tendini portavano i tenociti a riordinare in modo improprio la loro cromatina. E anche quando i ricercatori hanno presentato a queste cellule l'ambiente meccanico appropriato, hanno visto che le cellule avevano perso la capacità di riorganizzare correttamente il loro genoma riportandolo a uno stato normale:le cellule non potevano più rispondere correttamente. Le cellule sane hanno risposto bene alle stesse richieste chimiche e meccaniche, quindi sembra che le cellule malate abbiano dimenticato quello che stavano facendo o non potessero accedere alle giuste informazioni nella loro risposta alla crisi.
"Sebbene abbiamo scoperto che le cellule nei microambienti malati perdono la loro memoria epigenetica, questi risultati suggeriscono anche che i trattamenti epigenetici, come i farmaci a piccole molecole, potrebbero ripristinare una sana organizzazione del genoma e potrebbero rivelarsi trattamenti efficaci in condizioni che colpiscono i tessuti densi", ha affermato l'autore senior dello studio, Melike Lakadamyali, Ph.D., professore associato di fisiologia. "È qualcosa che prevediamo di seguire e testare."
I ricercatori hanno già ottenuto sovvenzioni per studiare se le cellule della cartilagine e le cellule del menisco sono colpite in modo simile dai genomi interrotti dalla malattia. Stanno anche studiando se il processo di invecchiamento ha un effetto simile.
"Una volta che comprendiamo questi e gli specifici processi cellulari che li fanno accadere, ciò che chiude la porta della biblioteca, possiamo usare farmaci a piccole molecole come chiavi dello scheletro per cercare di impedire che accada o invertire il processo", ha detto il co-senior dello studio. autore Robert Mauck, Ph.D., professore di chirurgia ortopedica e direttore del McKay Orthopaedic Research Laboratory di Penn. + Esplora ulteriormente
