Un gruppo di ricercatori ha ampliato le conoscenze convenzionali su un enzima fondamentale che controlla la migrazione cellulare. In una pubblicazione sulla rivista Nature Communications , hanno riferito che la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) non solo agisce come un acceleratore per stimolare la motilità cellulare, ma ha anche un meccanismo di freno integrato che impedisce la migrazione.
"PI3K è un importante enzima di segnalazione che è stato ampiamente studiato per oltre 30 anni grazie al suo ruolo in funzioni cellulari fondamentali come la crescita, la sopravvivenza, il movimento e il metabolismo", afferma Hideaki Matsubayashi, autore principale dello studio e assistente professore alla Frontier dell'Università di Tohoku. Istituto di ricerca per le scienze interdisciplinari (FRIS).
"Gioca un ruolo fondamentale nella migrazione e nell'invasione cellulare, qualcosa che, se disregolato, può causare molte patologie. Il nostro lavoro ha rivelato che PI3K può anche frenare attivamente questi stessi processi migratori attraverso un meccanismo endocitico non catalitico separato originato dalla sua subunità p85β. "
Utilizzando una combinazione di bioinformatica, modellazione molecolare, analisi di legame biochimico e imaging di cellule vive, Matsubayashi e i suoi colleghi dimostrano che una regione disordinata all'interno del dominio inter-SH2 di p85β si lega direttamente alla proteina endocitica AP2. Questa parte di PI3K può attivare un processo cellulare che attira determinate molecole nella cellula, e lo fa senza bisogno della tipica funzione di modificazione dei lipidi dell'enzima.
Quando i ricercatori hanno interrotto il legame, il p85β mutato non ha funzionato come dovrebbe. Invece di regolare il movimento cellulare attraverso il suo meccanismo di freno, si accumula in siti specifici all’interno della cellula. Ciò porta le cellule a muoversi più velocemente e in modo più persistente, indicando una perdita di controllo del meccanismo del freno sulla migrazione cellulare.
"Sorprendentemente, questo singolo enzima PI3K ha pedali opposti dell'acceleratore e del freno integrati nella sua struttura molecolare", aggiunge Matsubayashi. "Il meccanismo endocitico aiuta a regolare l'attività di PI3K per garantire che il movimento cellulare sia controllato al momento giusto e nei posti giusti per importanti processi biologici."
Si è scoperto che questo ruolo frenante è specifico solo della subunità p85β. E poiché la subunità p85β di PI3K è collegata a proprietà promotrici del cancro, una comprensione più profonda della regolazione di PI3K e della sua specificità isoforma potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche, come quelle che inibiscono selettivamente l’aspetto canceroso di PI3K preservando le normali funzioni di PI3K. nelle cellule sane.
Ulteriori informazioni: Hideaki T. Matsubayashi et al, Ruolo non catalitico della fosfoinositide 3-chinasi nella migrazione delle cellule mesenchimali attraverso l'induzione non canonica dell'endocitosi mediata da p85β/AP2, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46855-y
Informazioni sul giornale: Comunicazioni sulla natura
Fornito dall'Università di Tohoku
