La capacità di distinguere tra RNA cellulare e RNA virale – un processo chiamato auto-non-discriminazione – è fondamentale per la risposta immunitaria innata di tutti gli animali. Quando i virus infettano le cellule, si replicano all’interno della cellula ospite e questo processo genera RNA virale a doppio filamento (che non si trova naturalmente nella cellula) come intermedio.
Negli esseri umani e in altri vertebrati, la presenza di queste molecole di RNA non self viene tipicamente rilevata da una proteina chiamata MDA5, un sensore di RNA citoplasmatico. MDA5 avvia la produzione di proteine antivirali che limitano l'infezione.
In questo studio, pubblicato su Nature Structural and Molecular Biology, i ricercatori di Crick forniscono una comprensione dettagliata dei primi passi di questo fondamentale meccanismo di difesa. I ricercatori hanno ottenuto strutture 3D di MDA5 legate all’RNA a doppio filamento, che hanno permesso loro di individuare esattamente come la proteina sensore riconosce l’RNA virale e avvia la risposta antivirale cellulare.
Le strutture hanno rivelato che MDA5 non distingue tra sequenze di RNA self e non self, ma distingue in base alla forma. Mentre l’RNA cellulare forma un’elica continua, l’RNA virale presenta una piega nel mezzo, esponendo un sito di legame specifico per MDA5.
Un meccanismo immunitario fondamentale
“L’MDA5 è uno dei sensori più importanti del sistema immunitario innato ed è essenziale per l’immunità antivirale. Pertanto, comprendere come funziona in modo così intricato fornisce approfondimenti significativi su come i nostri corpi combattono le infezioni virali”, spiega l’autore principale, il dottor Carlos R. Ortiz-Caravaca, leader del gruppo di biologia dell’RNA al Crick.
Per ottenere le strutture 3D di MDA5 con RNA, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata microscopia crioelettronica combinata con test biochimici per individuare il modo in cui MDA5 discrimina gli RNA self e non self.
Nella microscopia crioelettronica, le strutture sono state determinate con una risoluzione di 3,4 Å (Ångströms), che ha permesso ai ricercatori di visualizzare i singoli atomi delle eliche di RNA e delle pieghe proteiche.
Comprendendo esattamente come MDA5 riconosce l’RNA virale a doppio filamento e attiva le difese antivirali, i ricercatori possono ora cercare di sviluppare nuovi trattamenti per le infezioni virali, compresi i virus emergenti come SARS-CoV-2 e MERS-CoV.
“Per alcune infezioni virali, come l’influenza, il corpo è molto bravo a generare un’efficace risposta antivirale contro l’infezione. Acquisendo una comprensione dettagliata di come avviene questo processo, possiamo utilizzare tale conoscenza per migliorare la risposta immunitaria del corpo alle infezioni virali per le quali non disponiamo di difese efficaci”, afferma il dott. Ortiz-Caravaca.
Svelata i dettagli
Il team ha osservato che MDA5 contiene due domini che legano l’RNA:un dominio è incaricato di “rilevare” l’RNA, mentre l’altro è responsabile della segnalazione per attivare la risposta antivirale.
Dopo l'infezione virale, il dominio del sensore trova e si lega all'RNA virale a doppio filamento. Questo evento di legame provoca un cambiamento conformazionale che espone il dominio di segnalazione, consentendo alla proteina di trasmettere il segnale e attivare la risposta antivirale.
MDA5 fa parte di un gruppo più ampio di proteine sensori dell'RNA che sono tutte coinvolte nella difesa contro i virus. I ricercatori sperano di applicare le stesse tecniche per capire come funzionano altri sensori e in questo modo creare un quadro completo dei diversi modi in cui le cellule discriminano i virus e si proteggono dalle infezioni.
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Il Francis Crick Institute è un istituto di scoperta biomedica dedicato alla comprensione della biologia fondamentale alla base della salute e della malattia. I suoi ricercatori stanno affrontando le più grandi questioni della biologia attraverso la scienza sperimentale e le collaborazioni interdisciplinari, e le sue scoperte scientifiche stanno aiutando a tradurre la ricerca in trattamenti per i pazienti.
The Crick è stata fondata nel 2015 e ha sede a Londra, Regno Unito. The Crick è una partnership tra sei organizzazioni:il Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, Cancer Research UK, Wellcome Sanger Institute, University College London, Imperial College London e King’s College London.
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