La ricerca, pubblicata sulla rivista Nature Communications, ha scoperto che le proteine dell’orologio circadiano REV-ERBα (e REV-ERBβ) sono regolatori chiave della riparazione del DNA, in particolare attraverso il percorso di unione delle estremità non omologhe (NHEJ).
"I ritmi circadiani sono cruciali per molti aspetti della fisiologia umana, compresi i cicli sonno-veglia, la regolazione ormonale e il metabolismo", ha affermato l'autore principale Richard Schwartzentruber, uno studente laureato nel laboratorio del Dr. Joseph Takahashi, Charles E. e Susan T della Northwestern. Harris Professore presso il Dipartimento di Neurobiologia e direttore del Centro per la Biologia del Sonno e del Circadiano.
"I nostri risultati rivelano una connessione del tutto inaspettata tra i ritmi circadiani e la risposta del corpo agli agenti dannosi per il DNA come la luce UV, che è la principale causa ambientale del cancro della pelle", ha affermato.
I ritmi circadiani sono orologi biologici interni che regolano molti processi fisiologici e comportamentali nell’arco di cicli di circa 24 ore. Le interruzioni di questi orologi interni causate dalla vita moderna, come il lavoro a turni e il jet lag, sono state collegate ad un aumento del rischio di cancro negli esseri umani.
Da più di 40 anni, i ricercatori sanno che i ritmi circadiani interrotti, sotto forma di mutazioni o funzioni alterate dei geni dell’orologio circadiano, sono associati a carenze nella riparazione del DNA e ad un aumento del rischio di cancro. Tuttavia, le ragioni di fondo non erano chiare.
"La nostra ricerca è stata inizialmente ispirata dalla connessione tra ritmi circadiani interrotti e cancro", ha detto Schwartzentruber. "Volevamo capire come la perdita della funzione dell'orologio circadiano, in particolare delle proteine REV-ERB, potesse portare ad un aumento dei livelli di danno al DNA e promuovere la formazione di cancro della pelle nei modelli animali."
Per indagare su questo, i ricercatori hanno utilizzato topi con specifiche mutazioni del gene dell’orologio circadiano che imitano le condizioni osservate nei tumori umani. Hanno scoperto che i topi privi di REV-ERBα o REV-ERBβ avevano una ridotta riparazione del DNA e una maggiore sensibilità agli agenti dannosi per il DNA come le radiazioni ultraviolette (UV), che sono una causa nota di cancro della pelle.
Ulteriori analisi hanno rivelato che la ridotta capacità di riparazione del DNA nei topi carenti di REV-ERB era dovuta alla disregolazione del percorso NHEJ, un sistema critico nella cellula che ripara il DNA danneggiato.
Per comprendere meglio i meccanismi cellulari e molecolari alla base di questa connessione, i ricercatori hanno poi isolato e studiato le cellule della pelle dei topi. Hanno utilizzato strumenti di imaging avanzati e tecniche di biologia molecolare per misurare i danni e la riparazione del DNA in queste cellule.
"Abbiamo scoperto che REV-ERBα viene reclutato specificamente nei siti di danno al DNA nelle cellule della pelle", ha detto Schwartzentruber. "REV-ERBα sembra svolgere un ruolo essenziale nel promuovere il processo di riparazione del DNA in risposta agli agenti che lo danneggiano."
I ricercatori hanno convalidato questi risultati anche nelle cellule della pelle umana, dimostrando che la funzione di promozione della riparazione del DNA delle proteine REV-ERB è conservata nei topi e negli esseri umani.
"Il nostro studio fornisce la prima prova molecolare che le proteine REV-ERB sono fondamentali per la riparazione del DNA nella pelle", ha detto Schwartzentruber. “Crediamo che questo potrebbe spiegare il legame tra ritmi circadiani interrotti e aumento del rischio di cancro osservato negli esseri umani”.
Comprendere il ruolo delle proteine dell’orologio circadiano nella riparazione del DNA potrebbe portare a nuove strategie per mitigare gli effetti dei ritmi circadiani interrotti o allo sviluppo di farmaci che promuovono la riparazione del DNA modellati sui REV-ERB.
"Questi risultati rivelano una nuova importante dimensione della biologia circadiana e suggeriscono potenziali vie terapeutiche per promuovere la riparazione del DNA e prevenire il cancro della pelle", ha detto Takahashi.
