ALFRED PASIEKA/Libreria di foto scientifiche/Libreria di foto scientifiche/GettyImages
Ogni anno, secondo i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, il cancro miete oltre 500.000 vittime negli americani e rimane la seconda causa di morte nel mondo. Sebbene i progressi nella diagnosi precoce e nel trattamento aggressivo abbiano migliorato notevolmente i risultati, l'aumento ostinato dei tumori resistenti ai farmaci continua a ostacolare anche le terapie più sofisticate.
Tutti i tumori, indipendentemente dal tessuto di origine, iniziano con mutazioni genetiche che compromettono le difese intrinseche della cellula. Normalmente, le nostre cellule si affidano a punti di controllo che arrestano il ciclo cellulare quando il DNA è danneggiato, a meccanismi di correzione di bozze che correggono gli errori di replicazione e alla morte cellulare programmata (apoptosi) che rimuove le cellule malsane. Quando una o più di queste difese vacillano, gli errori si accumulano, consentendo una proliferazione incontrollata e la graduale emergenza di cloni maligni.
La maggior parte degli agenti chemioterapici sfruttano il fatto che le cellule tumorali si dividono molto più rapidamente rispetto ai tessuti normali. Interferiscono con la sintesi del DNA, interrompono i fusi mitotici o interrompono l’afflusso di sangue al tumore, costringendo le cellule all’apoptosi o alla senescenza. Poiché un singolo farmaco raramente elimina ogni via vulnerabile, gli oncologi combinano abitualmente gli agenti per attaccare più bersagli contemporaneamente. Tuttavia, una mutazione che reindirizza un percorso bloccato può rendere inutilizzabile un farmaco altrimenti efficace, innescando l'evoluzione della resistenza.
La ricerca ora mostra che alcuni tumori aggressivi acquisiscono la straordinaria capacità di cambiare la propria identità cellulare, “nascondendosi in bella vista”. Uno studio fondamentale del 2018 pubblicato su Developmental Cell ha esaminato migliaia di campioni di cancro polmonare a piccole cellule (SCLC), un sottotipo particolarmente chemioresistente, e ha riscontrato una notevole perdita del fattore di trascrizione NKX2‑1. Senza questo gene, le cellule tumorali perdono le caratteristiche specifiche del polmone e adottano invece caratteristiche simili allo stomaco, secernendo persino enzimi digestivi.
Questa plasticità fenotipica fornisce un meccanismo invisibile:quando i medici somministrano la chemioterapia specifica per il cancro del polmone, le cellule simili allo stomaco del tumore eludono i farmaci progettati per colpire i percorsi derivati dai polmoni, sostenendo così la crescita e la resistenza.
Riconoscere che il cancro può mascherarsi da un diverso tipo di tessuto apre una nuova frontiera nella progettazione della terapia. Se riusciamo a identificare gli interruttori genetici che consentono questo travestimento, potremmo sviluppare farmaci che bloccano le cellule nella loro identità originale o prendono di mira direttamente i percorsi aberranti che sfruttano. Le domande rimanenti, ad esempio se altri tumori impiegano strategie simili, quali geni orchestrano il passaggio e quanto velocemente questi nuovi fenotipi possono mutare ulteriormente, sono al centro della ricerca in corso. Ogni risposta ci avvicina a terapie che non lasciano spazio alla fuga del camaleonte del cancro.
