I geni oncosoppressori rappresentano la prima linea di difesa dell’organismo contro la proliferazione cellulare incontrollata. Quando funzionano correttamente, regolano la crescita cellulare e riparano il DNA; quando vengono mutati o persi, il rischio di formazione di tumori aumenta notevolmente.
Il genoma somatico umano contiene migliaia di geni codificati su 46 cromosomi. Il DNA determina i tratti ereditari e, in rari casi, predispone gli individui al cancro. I geni codificano per proteine che orchestrano la differenziazione, la crescita, la riproduzione e la longevità cellulare.
Le mutazioni somatiche possono produrre nuove proteine che possono essere innocue, benefiche o dannose. Quando queste mutazioni si replicano, danno origine a tumori maligni. I geni oncosoppressori mutati interrompono i controlli di sicurezza della cellula, consentendo una crescita anormale. Mutazioni ereditarie come BRCA1 e BRCA2 sono collegati ad un aumento del rischio di cancro al seno, mentre la perdita di funzionalità nella p53 il gene è uno degli eventi più comuni nei tumori solidi.
Il nucleo è il centro di comando della cellula, che dirige l’espressione e la divisione dei geni. Proto‑oncogeni promuovono la normale proliferazione cellulare, mentre i geni oncosoppressori mantengono la crescita sotto controllo attraverso diversi meccanismi. Nel corpo umano ci sono circa 250 oncogeni e 700 geni oncosoppressori (2015 EBioMedicina ).
Ad esempio, l'inibitore della chinasi p21CIP sopprime la crescita del tumore, ripara il DNA danneggiato e previene l'apoptosi che potrebbe danneggiare i tessuti sani.
La natura genetica del cancro fa sì che le mutazioni accumulate nel corso della vita aumentino le probabilità di sviluppo del tumore. I geni oncosoppressori possono rilevare e rispondere a questi cambiamenti prima che la cellula si divida, svolgendo funzioni protettive fondamentali:
La p53 La proteina, codificata sul cromosoma 17, lega specifiche regioni del DNA per attivare p21 proteina, che quindi arresta la proliferazione incontrollata. L'APC il gene codifica per una proteina che monitora la segregazione cromosomica; le mutazioni in APC sono fortemente associate ai polipi del colon-retto e al cancro.
L’apoptosi, o morte cellulare programmata, è il modo in cui il corpo rimuove le cellule potenzialmente pericolose. Le proteine soppressorie del tumore agiscono come guardiani che innescano l’apoptosi quando il danno è irreparabile. Ad esempio, p53 può portare una cellula ad autodistruggersi. Il proto‑oncogene BCL‑2 , situato sul cromosoma 18, bilancia i segnali di vita e di morte; le mutazioni qui possono portare alla leucemia e al linfoma. Il TNF Il gene produce una citochina coinvolta nell'infiammazione e nell'apoptosi e può colpire alcune cellule tumorali all'interno dei macrofagi.
La senescenza è lo stato in cui le cellule escono permanentemente dal ciclo cellulare dopo ripetute divisioni, impedendo la trasmissione del DNA invecchiato o danneggiato. Tuttavia, se le cellule senescenti continuano a dividersi, possono favorire la crescita del tumore. Le cellule senescenti secernono anche fattori infiammatori che aumentano il rischio di malattie legate all’età. Le terapie emergenti mirano a spingere le cellule maligne verso la senescenza, attenuando la loro produzione infiammatoria.
Le chinasi ciclina-dipendenti (CDK1, CDK2) guidano la progressione del ciclo cellulare; Gli inibitori CDK possono arrestare la divisione e diventare potenti strumenti contro il cancro (Farmacologia molecolare, 2015) ). Tuttavia, l'eterogeneità del tumore complica lo sviluppo di farmaci universalmente efficaci contro il CDK.
I tumori solidi richiedono un apporto di sangue dedicato. L’angiogenesi – la formazione di nuovi vasi – è essenziale per la crescita e la metastasi del tumore. I farmaci che bloccano l'angiogenesi sono in fase di sperimentazione clinica, fornendo una strategia per affamare i tumori piuttosto che attaccarli direttamente (National Cancer Institute).
Il PTEN Il gene attiva le fosfatasi che frenano la crescita cellulare, controllano l'angiogenesi, regolano la migrazione cellulare e promuovono l'apoptosi. Mentre p53 inibisce anche l'angiogenesi, i meccanismi precisi rimangono una frontiera attiva della ricerca.
Durante la progressione del tumore, i geni oncosoppressori possono essere silenziati da cambiamenti epigenetici, perdere attività funzionale o addirittura essere eliminati dal genoma. Ad esempio, la proteina del retinoblastoma (pRB) previene normalmente la proliferazione cellulare anomala; la mutazione del gene RB1 ribalta il suo ruolo protettivo, consentendo una crescita incontrollata.
Alfred Knudson Jr. formulò l'ipotesi dei due colpi nel 1971 sulla base di studi sul retinoblastoma. Ha osservato che i tumori compaiono solo quando entrambi gli alleli del gene RB1 sono inattivati. La mutazione è recessiva, quindi una singola copia sana può ancora funzionare come soppressore del tumore.
Il National Cancer Institute stima che siano più di 100 tipi di cancro influenzare gli esseri umani. La categoria più frequente è il carcinoma, che origina nei tessuti epiteliali:
Altri tumori diffusi includono sarcomi dei tessuti molli, cancro ai polmoni, mieloma multiplo, melanoma e tumori cerebrali. La sindrome ereditaria di Li‑Fraumeni, causata dalla linea germinale p53 mutazione, predispone i portatori a uno spettro di tumori rari. La perdita della funzione p53 aumenta notevolmente la suscettibilità a diverse neoplasie.
