Più di 23,5 milioni di americani soffrono di malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide, sclerodermia e lupus, in cui una risposta immunitaria troppo zelante porta al dolore, infiammazione, disturbi della pelle e altri problemi di salute cronici. Le condizioni sono così comuni che tre dei primi cinque farmaci più venduti negli Stati Uniti mirano ad alleviare i loro sintomi. Ma non esiste una cura, e i trattamenti sono costosi e hanno effetti collaterali.

Ora i ricercatori della CU Boulder hanno sviluppato un potente, composto simile a un farmaco che un giorno potrebbe rivoluzionare il trattamento di tali malattie inibendo una proteina strumentale nel spingere il corpo ad iniziare ad attaccare il proprio tessuto.

"Abbiamo scoperto una chiave per bloccare questa proteina in uno stato di riposo, " disse Hang Hubert Yin, professore di biochimica al BioFrontiers Institute e autore principale di un articolo, pubblicato oggi in Natura chimica biologia , descrivendo la scoperta. "Questo potrebbe essere un cambio di paradigma".

Per anni, gli scienziati hanno sospettato che una proteina chiamata recettore Toll-like 8 (TLR8) svolga un ruolo chiave nella risposta immunitaria innata. Quando rileva la presenza di un virus o di un batterio, passa attraverso una serie di passaggi per trasformarsi dal suo stato passivo a quello attivo, innescando una cascata di segnali infiammatori per combattere l'invasore straniero. Ma, come ha spiegato Yin, "può essere un'arma a doppio taglio" che porta alla malattia quando tale risposta è eccessiva.

Poiché TLR8 ha una struttura molecolare unica ed è nascosto all'interno dell'endosoma, una bolla infinitesimale all'interno della cellula, piuttosto che sulla superficie della cellula, si è dimostrato un obiettivo estremamente difficile per lo sviluppo di farmaci.

"Questo è un obiettivo a lungo ricercato con scarso successo, "Ha detto Yin.

Ma il suo studio mostra che una molecola simile a un farmaco chiamata CU-CPT8m si lega e inibisce TLR8 ed esercita "potenti effetti antinfiammatori" sul tessuto dei pazienti con artrite, artrosi e malattia di Still, una rara malattia autoimmune.

Per lo studio, Yin e i suoi coautori hanno utilizzato lo screening ad alto rendimento per esaminare più di 14, 000 composti di piccole molecole per determinare se avevano la struttura chimica giusta per legarsi a TLR8. Ne hanno individuati quattro che condividevano una struttura simile. Usando quella struttura come modello, hanno sintetizzato chimicamente centinaia di nuovi composti nel tentativo di trovarne uno che si legasse perfettamente e inibisse TLR8.

Gli sforzi precedenti per mirare alla proteina si sono concentrati sulla disattivazione quando è nel suo stato attivo. Ma il composto sviluppato da Yin gli impedisce di attivarsi mentre è ancora nel suo stato passivo.

"Prima, la gente stava cercando di chiudere la porta aperta per spegnerla. Abbiamo trovato la chiave per chiudere la porta dall'interno in modo che non si apra mai, "Ha detto Yin.

Sono necessarie molte più ricerche, ma ciò potrebbe portare a trattamenti che colpiscono alla radice le malattie autoimmuni, piuttosto che trattare solo i sintomi. Con l'aiuto del Technology Transfer Office di CU, Yin ha già presentato una domanda di brevetto e spera di passare agli studi sugli animali e alle sperimentazioni cliniche entro i prossimi due anni.

"Data la prevalenza di queste malattie, c'è una grande spinta per le alternative, "Ha detto Yin.

Intanto, il nuovo composto può servire come strumento unico nel suo genere per capire esattamente cosa fanno TLR8 e gli altri nove recettori simili a pedaggi nel corpo.

"Il nostro studio fornisce il primo strumento per piccole molecole per spegnere questa proteina in modo da poterne comprendere la patogenesi, "Ha detto Yin.