La tubercolosi è una delle malattie infettive potenzialmente letali più diffuse. Non solo la resistenza agli antibiotici rende il trattamento sempre più difficile, ma la micoembrana relativamente impermeabile dei batteri limita anche l'efficacia di molti farmaci. Alla ricerca di nuovi antibiotici, i ricercatori hanno sviluppato un analogo strutturale dell'acido micolico, l'elemento essenziale della membrana. Come riportato sulla rivista Angewandte Chemie , questo farmaco blocca gli enzimi chiave utilizzati nella biosintesi delle micomembrane, aumentando significativamente l'efficacia degli antibiotici convenzionali.

La micoembrana del patogeno della tubercolosi Mycobacterium tuberculosis è un doppio strato lipidico che forma una barriera esterna. Gli acidi micolici sono un componente critico. Sono acidi grassi -idrossilati ramificati con due lunghe catene idrocarburiche. La biosintesi degli acidi micolici e la loro incorporazione nella micomembrana comportano una serie di passaggi enzimatici critici in cui le molecole di acido micolico sono legate ai gruppi serina di vari enzimi attraverso legami esteri.

Gli scienziati che lavorano con Stephan A. Sieber ed Eric J. Rubin hanno pensato che anche le molecole camuffate da acidi micolici si sarebbero legate a questi enzimi, bloccandoli e "infiltrandosi" nel processo di biosintesi della membrana. Hanno scelto di testare questa teoria usando -lattoni, anello a quattro termini teso contenente un legame estere interno. L'apertura dell'anello determina una struttura che corrisponde alla porzione delle molecole di acido micolico che si legano agli enzimi. Il team dell'Università tecnica di Monaco di Baviera (Germania), l'Harvard T.H. Scuola di sanità pubblica Chang, Facoltà di Medicina di Harvard, e la Texas A&M University hanno testato un'ampia gamma di diversi β-lattoni per l'attività antimicobatterica e hanno fatto centro:il composto "EZ120" inibisce la biosintesi della micomembrana e uccide i batteri.

Utilizzando test enzimatici e studi spettrometrici di massa utilizzando speciali substrati marcati con 13C (profilo dei metaboliti), gli scienziati hanno dimostrato che il nuovo inibitore blocca principalmente gli enzimi Pks13 e Ag85. Pks13 è una polichetide sintasi, che lega le due catene degli acidi micolici in un'unica molecola. Ag85 è un gruppo di idrolasi serina che svolge un ruolo critico nell'incorporazione degli acidi micolici nella micoembrana.

EZ120 funziona a dosi molto piccole, è eccezionale nell'entrare nei patogeni della tubercolosi, e ha una bassa tossicità verso le cellule umane. La somministrazione insieme all'antibiotico già autorizzato vancomicina aumenta significativamente l'efficacia di entrambe le singole sostanze. In combinazione con vancomicina, EZ120 è circa 100 volte più efficace, presumibilmente perché l'indebolimento della micomembrana le consente di entrare più facilmente nei batteri. Preso insieme al fatto che vengono indirizzati diversi target cellulari, questo potrebbe fornire un nuovo approccio per il trattamento della tubercolosi.