Gli scienziati di Heptares Therapeutics hanno pubblicato la prima struttura cristallina a raggi X ad alta risoluzione del recettore C5a del complemento (un recettore accoppiato a proteine G, GPCR) che lega un antagonista allosterico di piccole molecole.
Le scoperte, pubblicato in Natura oggi, rivelano la posizione di un nuovo sito di legame allosterico al di fuori del fascio elicoidale transmembrana e forniscono informazioni sui meccanismi con cui le piccole molecole interagiscono e modulano il recettore. Questa ricerca sottolinea ulteriormente la potenziale importanza e il valore dei metodi basati sulla struttura per consentire la progettazione di piccole molecole selettive e ottimizzate che prendono di mira i GPCR per il trattamento di una serie di malattie.
Il recettore C5a (recettore chemiotattico dell'anafilatossina C5a 1, noto anche come CD88) svolge un ruolo chiave nella risposta immunitaria innata. Fa parte del sistema del complemento, una componente cruciale della risposta dell'ospite all'infezione e al danno tissutale. L'attivazione della cascata del complemento genera anafilatossine, compresa la glicoproteina C5a, che esercita un effetto pro-infiammatorio tramite il recettore C5a.
Gli inibitori del sistema del complemento sono interessanti come potenziali farmaci per il trattamento di malattie tra cui la sepsi, artrite reumatoide (RA), Morbo di Crohn e lesioni da ischemia-riperfusione. Più recentemente è stato identificato un ruolo di C5a in condizioni neurodegenerative come il morbo di Alzheimer. C5a svolge anche un ruolo nel cancro attraverso azioni sulle cellule tumorali, angiogenesi e regolazione delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale. Gli antagonisti peptidici basati sul ligando C5a sono stati valutati in studi clinici su psoriasi e AR, tuttavia questi peptidi hanno mostrato problemi con attività fuori bersaglio, costi di produzione, potenziale immunogenicità e scarsa biodisponibilità orale.
Fiona Marshall, direttore scientifico di Heptares e Sosei, disse, "La nostra capacità di determinare le strutture dei GPCR con l'alta definizione insieme alle nostre altre tecnologie e competenze di progettazione di farmaci basate sulla struttura offre un'opportunità unica per affrontare obiettivi di alto valore ma difficili. Con il recettore C5a, queste capacità e le intuizioni che generano forniscono opportunità per progettare terapie nuove e selettive per affrontare aree di chiara necessità medica".
