Sette milioni di persone muoiono ogni anno per malattie legate al fumo, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, con il bilancio delle vittime annuale che dovrebbe salire a otto milioni entro il 2030.

Nonostante l'obiettivo dell'OMS di eliminare gradualmente l'uso del tabacco entro il 2040, il fumo rimane uno dei maggiori problemi globali di salute pubblica, con paesi a reddito medio-basso che rappresentano circa l'80% degli 1,1 miliardi di fumatori stimati nel mondo.

Per affrontare questa grave minaccia per la salute, c'è una sfida per trovare terapie per smettere di fumare che siano sia a basso costo (e quindi ampiamente accessibili) e che supportino efficacemente i fumatori per gestire e quindi sconfiggere la loro dipendenza.

Attualmente, ci sono due farmaci che offrono un approccio correlato alla cessazione del fumo. Il primo di questi è la citisina, un prodotto naturale estratto dai semi di maggiociondolo e commercializzato come Tabex, che è stato utilizzato per smettere di fumare nell'Europa centrale e orientale per oltre 50 anni. L'altro è la vareniclina (una struttura chimica correlata alla citisina) disponibile in tutto il mondo come Chantix o Champix. Entrambi i farmaci agiscono stimolando selettivamente il recettore della nicotina del cervello in modo tale che il fumatore riceva parte ma non tutta la ricompensa del fumo in modo che, col tempo, possono gestire l'astinenza per sradicare la loro dipendenza dal tabacco.

Però, sia la vareniclina che la citisina attivano altri recettori nel cervello che possono essere collegati a vari effetti collaterali. Di conseguenza, identificare farmaci più selettivi che offrono ai fumatori una terapia migliore incoraggerebbe una maggiore compliance dell'utente finale e porterebbe a un aumento dei tassi di cessazione.

Ricercatori dell'Università di Bristol, in collaborazione con i colleghi delle università di Bath, Oxford Brookes e Milano, hanno esaminato la chimica e la farmacologia di uno di questi farmaci, vale a dire citisina (Tabex). Nello specifico, il team di chimici sintetici e computazionali, e farmacologi e neuroscienziati hanno esaminato modi robusti per mirare e modificare parti specifiche della struttura chimica della citisina. Lo fanno a partire dalla citisina stessa, che offre una serie di vantaggi significativi, e questo ha portato a nuove molecole che mostrano una maggiore selettività per quei recettori chiave attivati ​​dalla nicotina, pur fornendo la necessaria stimolazione parziale (ricompensa) richiesta dai fumatori per far fronte alle voglie.

Utilizzando metodi di simulazione computazionale sviluppati con l'aiuto delle strutture di calcolo ad alte prestazioni di Bristol, i ricercatori hanno anche svelato come la struttura chimica modificata determina i profili biologici di queste nuove varianti di citisina per fornire la differenziazione migliorata che hanno osservato. Lungo termine, e con ulteriori ricerche, questo lavoro ha il potenziale per produrre una nuova terapia per smettere di fumare basata sulla citisina che, attraverso una migliore conformità, può portare a tassi di cessazione più elevati e più sostenuti.

Tim Gallagher, Professore di Chimica Organica presso l'Università di Bristol, ha dichiarato:"In precedenza avevamo realizzato alcune di queste molecole per altre vie, ma la scarsa efficienza di quella chimica limitava seriamente ciò che potevamo fare. Ora possiamo facilmente generare le nostre molecole che offrono terapie più efficaci, così come sonde biologiche che noi e altri useremo per comprendere alcune delle domande fondamentali associate all'attivazione del recettore".

Adrian Mulholland, Professore di Chimica all'Università di Bristol, ha dichiarato:"Questo lavoro mostra come la simulazione computazionale e l'esperimento che lavorano insieme possono identificare potenziali nuovi aiuti per smettere di fumare e possono fare davvero la differenza. Questo apre anche nuovi modi per affrontare questi recettori in modo molto specifico, e capire come funzionano."

Susan Wonnacott, Professore di Neuroscienze presso l'Università di Bath, added:"Manipulating the biological activity of ligands to give greater specificity for high affinity nicotine receptors is a key requirement for effective smoking cessation. Having the chemistry to achieve this, and the computational modelling to understand the mechanism, paves the way for the generation of novel therapeutics by rational drug design."

This research had additional support from Achieve Life Sciences (ALS), a pharmaceutical company specialising in cytisine as a smoking cessation aid.

"This is a first but very significant step towards targeted therapeutics and we have built a fantastic multidisciplinary team to pursue this problem, " added Professor Gallagher. "We are now working on new and emerging aspects of this project, and that will include exploring, in partnership with ALS, the full potential of these ligands as therapeutic agents."