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    Alcuni farmaci antitumorali esistenti possono agire in parte prendendo di mira l'RNA, spettacoli di studio

    Il professor Matthew Disney ha condotto il nuovo studio. Credito:Scripps Research

    Rafforzando l'idea che l'RNA dovrebbe essere considerato un importante obiettivo per la scoperta di farmaci, scienziati di Scripps Research hanno scoperto che diversi esistenti, I farmaci antitumorali approvati dalla FDA possono funzionare, in parte, legandosi strettamente all'RNA, i regolatori delle attività fondamentali della vita all'interno delle cellule. La ricerca offre un altro approccio per affrontare le malattie che sono state considerate "indistruttibili, " compresa la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), distrofia muscolare, fibrosi cistica e alcuni tipi di cancro.

    "I farmaci noti prodotti nell'era in cui gli RNA non erano considerati bersagli farmacologici sono, infatti, legare l'RNA, e causando alcuni degli effetti del farmaco modulando bersagli che non erano stati precedentemente considerati, " dice il chimico Matthew D. Disney, dottorato di ricerca, professore nel campus della Florida di Scripps Research, che ha condotto lo studio. "Abbiamo trovato ampie classi di farmaci che legano l'RNA. C'è motivo di credere che non solo i farmaci noti possano legare l'RNA in un contesto di malattia, ma ci sono più prove che si dovrebbe considerare l'RNA come un bersaglio negli sforzi per la scoperta di farmaci".

    Mentre l'universo delle proteine ​​umane consiste di circa 20, 000 varietà, l'universo degli RNA umani è più vicino a 200, 000, potenzialmente offrendo altre efficaci opportunità di intervento, dice Disney.

    La carta, "I farmaci antitumorali approvati prendono di mira gli RNA oncogeni non codificanti, " appare sul giornale Biologia chimica cellulare 28 giugno.

    La maggior parte dei farmaci oggi sul mercato si presenta sotto forma di pillole che contengono farmaci attivi a piccole molecole. Attraverso un processo chiamato progettazione di farmaci basata sulla struttura, i chimici ottimizzano farmaci a molecole così piccole per legarsi selettivamente e strettamente ai loro bersagli biologici. Il bersaglio è generalmente la tasca di una proteina importante nella progressione della malattia.

    Ma ci sono limitazioni alle piccole molecole. Poiché le proteine ​​sono grandi e contengono molte pieghe e crepacci, a volte le aree chiave che portano alla malattia sono inaccessibili ai farmaci a piccole molecole. Questo problema ha ispirato Disney e altri ricercatori a esaminare più da vicino le radici delle malattie. Poiché gli RNA sono coinvolti nell'assemblaggio delle proteine ​​all'interno delle cellule, alcuni hanno ipotizzato che le malattie "non curabili" possano essere modificate prima della fabbricazione delle proteine, a livello di RNA.

    La Disney afferma di aver incontrato scetticismo sul valore di perseguire terapie con piccole molecole che legano l'RNA. Il pensiero era che gli RNA si presentassero come un bersaglio troppo impegnativo a causa delle loro dimensioni, movimento, variabilità e specificità incerta. Gli RNA sono mutaforma, e generalmente si pensa che manchino di strutture chiaramente definite alle quali un farmaco a piccola molecola possa ovviamente legarsi. Eppure per tutto il tempo come mostra il nuovo studio, i farmaci esistenti hanno fatto proprio questo e hanno legato tasche definite in un RNA, dice Disney.

    Per esplorare la sua ipotesi, Disney ha ideato un sistema per testare rapidamente un'ampia libreria di farmaci esistenti contro un'ampia varietà di molecole di RNA. Chiama il suo sistema di test AbsorbArray.

    "Fondamentalmente, abbiamo scoperto un modo per testare milioni di combinazioni di farmaci a piccole molecole e pieghe di RNA che si legano tra loro, "Dice Disney.

    Con AbsorbArray, i ricercatori hanno identificato i tre farmaci che si legavano a un tipo di microRNA e hanno scoperto che erano microRNA coinvolti in ogni cancro. Le droghe, chiamati inibitori della chinasi e della topoisomerasi, interferire con l'espressione di un microRNA chiamato miR-21. In ulteriori test, divenne chiaro che l'interferenza con quel microRNA impediva alle cellule cancerose di invadere i tessuti.

    "Questi dati supportano l'ipotesi che farmaci a piccole molecole dall'aspetto molto mediocre possano colpire l'RNA, "Dice Disney.

    Condurre l'esperimento richiesto utilizzando una libreria di farmaci noti a piccole molecole, e testandoli contro un'altra libreria, di RNA pre-messaggero, un processo Disney chiamato screening combinatorio bidimensionale. Fu aiutato in questo sforzo da Arnab K. Chatterjee, dottorato di ricerca, presso il California Institute for Biomedical Research (Calibr), una divisione di Scripps Research, che ha fornito la libreria del modulatore di splicing dell'RNA per gli esperimenti.

    "Ciò che è particolarmente interessante per me come chimico è il modo in cui i composti esistenti che sono stati testati in clinica e ottimizzati su un bersaglio proteico possono avere nuove attività aggiuntive nel prendere di mira anche l'RNA, " dice Chatterjee.

    Guardare avanti, la prossima domanda è se la selettività e le proprietà farmacologiche di questi composti antitumorali si estenderanno a malattie diverse dal cancro, dice Chatterjee.

    Negli ultimi anni, il laboratorio Disney ha trovato molecole che legano l'RNA applicabili a molte malattie, compresa la SLA, distrofia miotonica di tipo 2, cancro al seno triplo negativo, infiammazione, fibrosi cistica, Sindrome di Alport e altro. I risultati di AbsorbArray sottolineano il probabile valore di continuare a spostare questi composti leganti l'RNA rilevanti per la malattia verso un ambiente clinico, disse Disney.

    "I farmaci che i pazienti assumono ogni giorno apparentemente prendono di mira l'RNA, che solo di recente è stato pensato come un bersaglio per i farmaci a piccole molecole, "Dice Disney. "Quando si scopre che nuovi RNA causano malattie, possono essere identificati farmaci di routine per prenderli di mira. Ciò cambierebbe la percezione degli RNA come un ripensamento nella scoperta di farmaci e li porterebbe in primo piano".

    Altri autori dello studio, "I farmaci antitumorali approvati prendono di mira gli RNA oncogeni non codificanti, "includono Sai Pradeep Velagapudi, Matteo G. Costales, Balayeshwanth R. Vummidi, Yoshio Nakai, Alicia J. Angelbello, Tuan Tran, Hafeez S. Haniff, Yasumasa Matsumoto, Zi Fu Wang e Jessica L. Childs-Disney di Scripps Research e Arnab K. Chatterjee del California Institute for Biomedical Research (CALIBR).

    Questo lavoro è stato sostenuto dalla Scheller Graduate Student Fellowship, una borsa di studio per la mobilità postdottorato del Fondo nazionale svizzero per la ricerca scientifica, e il National Institutes of Health (concessione 5R01GM097455).

    "I farmaci che i pazienti assumono ogni giorno apparentemente prendono di mira l'RNA, che solo di recente è stato pensato come un bersaglio per i farmaci a piccole molecole, "Dice Disney. "Quando si scopre che nuovi RNA causano malattie, possono essere identificati farmaci di routine per prenderli di mira. Ciò cambierebbe la percezione degli RNA come un ripensamento nella scoperta di farmaci e li porterebbe in primo piano".


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