Le strutture fluorurate costituiscono oltre il 20% dei farmaci moderni, ma gli schemi di fluorurazione benigni e veloci sono scarsi. In uno studio pubblicato su Giornale europeo di chimica organica , gli scienziati hanno ora combinato la risoluzione cinetica dinamica e la fluorurazione nucleofila per la sintesi asimmetrica del florfenicolo, un antibiotico veterinario. Dopo la risoluzione enzimatica del racemo, due diverse strategie di fluorurazione si sono dimostrate efficaci e veloci. Uno è particolarmente interessante per la produzione industriale.

I sostituenti del fluoro hanno molti effetti positivi nei farmaci. Spesso, i composti fluorurati sono più lipofili, penetrano più facilmente nelle cellule, e gli enzimi possono trovare più difficile degradarli. Per esempio, l'antibiotico fluorurato florfenicolo è più attivo del tiamfenicolo, a cui è legato da un fluoro terminale invece che da un gruppo ossidrile. florfenicolo e tiamfenicolo, che sono entrambe varianti del cloramfenicolo, sono usati contro la congiuntivite e le malattie respiratorie nei bovini.

Nonostante l'importanza della fluorurazione, molte strategie di fluorurazione industriale coinvolgono ancora reagenti aggressivi e dannosi. Nel caso del florfenicolo, non solo l'agente fluorurante è costoso e corrosivo, ma la preparazione dei due stereocentri produce anche un'elevata quantità di rifiuti. Questi problemi hanno spinto Fuli Zhang del China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai, Cina, e i suoi colleghi, per cercare processi più rispettosi dell'ambiente. Per sintetizzare il florfenicolo, hanno dovuto costruire due stereocentri adiacenti del cis-1, 2-ammino alcol e introdurre un atomo di fluoro terminale.

Gli scienziati hanno scelto di installare il fluoro come ultimo, passaggio separato perché i due atomi di carbonio asimmetrici possono essere convenientemente preparati mediante risoluzione cinetica dinamica. La risoluzione cinetica significa che due enantiomeri possono essere separati in base alla loro diversa reattività. Il processo è detto "dinamico" quando i due enantiomeri possono racemizzare, questo è, interconvertire. Quindi, l'enantiomero a reazione più rapida può essere isolato con la massima resa.

Zhang e i suoi colleghi hanno progettato una risoluzione cinetica riduttiva dinamica utilizzando enzimi chetoreduttasi come biocatalizzatori e glucosio come fonte di idruro. Avendo stabilito i due stereocentri per questa via bioenzimatica, hanno esplorato possibili reazioni di fluorurazione. Due vie di fluorurazione nucleofila si sono dimostrate particolarmente convincenti, ed entrambe le vie utilizzano fluoruro di ammina come reagente fluorurante, che è delicato e selettivo e può essere maneggiato in apparecchiature di vetro.

Per la produzione industriale, gli autori hanno anche un preferito. La via che coinvolge un solfato ciclico intermedio ha superato l'altra contenente un intermedio aziridina, un anello contenente azoto a tre membri. La via chemio-enzimatica del solfato ha prodotto il florfenicolo in soli cinque passaggi e ha mostrato un'elevata resa e flessibilità, nonché un'accettabile sicurezza ambientale e sanitaria. Il prossimo passo sarà l'ulteriore esplorazione degli enzimi reduttasi in altre sintesi di bioriduzione dinamica, osservano gli autori.