I fattori di crescita sono ligandi che svolgono ruoli importanti nel corpo:sono responsabili della rigenerazione dei tessuti, guarigione delle ferite, e il mantenimento e la crescita delle cellule. Stimolare percorsi dipendenti dal fattore di crescita è quindi un'importante strategia terapeutica per promuovere la rigenerazione dei tessuti a causa di lesioni e malattie. L'utilizzo di sostituti sintetici dei fattori di crescita è il metodo principale per stimolare artificialmente i percorsi desiderati. Però, i sostituti sintetici spesso non sono così efficienti e completi nell'indurre i cambiamenti biologici richiesti. Kunio Matsumoto della Kanazawa University e colleghi hanno recentemente creato un sostituto per uno di questi fattori di crescita, che produce una risposta biologica comparabile.

Il fattore di crescita degli epatociti (HGF) si lega e attiva un recettore noto come MET (Fig. 1). In altre parole, HGF è un ligando nativo per il recettore MET. Il recettore MET è una proteina transmembrana. Dopo il legame extracellulare di HGF alla regione extracellulare di MET, si verifica l'appaiamento dei recettori (chiamato "dimerizzazione"), che permette il cambiamento chimico intracellulare dei recettori (chiamato 'fosforilazione'). Questa fosforilazione del recettore significa attivazione del recettore, che innesca l'attivazione delle vie di trasduzione del segnale biologico intracellulare, portando a una varietà di risposte biologiche nelle cellule.

Per imitare le azioni di HGF, i ricercatori hanno creato una molecola peptidica macrociclica (aMD5-PEG11) che attiva il recettore MET (figura principale). Questa molecola è composta da due peptidi macrociclici reticolati chimicamente. Tali molecole cicliche hanno una struttura flessibile e possono legare e attivare MET. Per di più, aMD5-PEG11 si aggancia a una regione di MET diversa da HGF; aMD-PEG11 e HGF pertanto non erano in concorrenza diretta per il TEM e annullavano gli effetti reciproci. È stato quindi valutato se aMD-PEG11 abbia indotto anche questi cambiamenti strutturali in due diversi tipi di cellule umane. aMD-PEG11 ha indotto lo stesso grado di accoppiamento/dimerizzazione e fosforilazione del recettore MET in una capacità paragonabile a HGF.

Se i cambiamenti strutturali indotti da HGF e aMD5-PEG11 fossero simili, ma gli effetti biologici erano simili, pure? L'attivazione di MET da parte dell'HGF induce la migrazione delle cellule. Questa migrazione è stata osservata anche da aMD-PEG11. L'attivazione di MET da parte dell'HGF comporta anche l'attivazione di altre proteine ​​di segnalazione come AKT ed ERK. aMD-PEG11 ha avuto anche effetti comparabili sull'attivazione di queste molecole. Questi effetti sono stati annullati quando è stato aggiunto un inibitore specifico per MET, indicando che questi effetti erano sicuramente risultati dell'attivazione di MET indotta da aMD-PEG11 o HGF.

L'attivazione di un insieme di geni è responsabile di specifiche funzioni biologiche. Quando i geni attivati ​​da aMD-PEG11 e HGF sono stati rispettivamente analizzati durante la tubulogenesi 3-D in cellule renali umane indotte da aMD5-PEG11 e HGF, i cambiamenti nei profili di espressione genica erano in gran parte sovrapposti e comparabili tra HGF e aMD5-PEG11. Poiché la tubulogenesi 3-D da parte dell'HGF nelle cellule renali implica la costruzione/sviluppo e la ricostruzione/rigenerazione di un rene funzionale, la capacità comparabile tra HGF e aMD5-PEG11 di indurre profili di espressione genica suggerisce che aMD5-PEG11 può facilitare la rigenerazione del rene in un potenziale paragonabile a HGF (Fig. 2).

Diversi fattori di crescita sono stati utilizzati come farmaci biologici prodotti dalla produzione di proteine ​​ricombinanti. Questo studio ha riportato un ligando artificiale sintetico che induceva effetti chimici e biologici equivalenti a un ligando naturale. Non solo i ligandi artificiali sono relativamente più economici da produrre, ma spesso la loro dimensione più piccola porta ad una maggiore permeabilità nel corpo. "Gli agonisti artificiali del recettore MET come i peptidi macrociclici hanno il potenziale per essere sviluppati come nuovi farmaci biologici prodotti mediante sintesi chimica, " conclude il team. Oltre a fattori di crescita, questa strategia può essere applicata a molti tipi di ligandi.