Affinché un farmaco possa intervenire in cellule o interi organi che non si comportano normalmente, deve prima legarsi a specifici recettori proteici nelle membrane cellulari. I recettori possono cambiare la loro struttura molecolare in molti modi durante il legame e solo la struttura giusta "sbloccherà" l'effetto terapeutico del farmaco.

Ora, un nuovo metodo per valutare le azioni dei farmaci abbinandoli ai loro recettori proteici unici ha il potenziale per accelerare notevolmente lo sviluppo di farmaci e ridurre il numero di sperimentazioni farmacologiche che falliscono durante le sperimentazioni cliniche.

Il metodo, sviluppato da gruppi di ricerca dell'Università del Wisconsin-Milwaukee e dell'Università di Glasgow, riduce di diversi ordini di grandezza il tempo e il lavoro necessari per trovare i recettori proteici "con la giusta risposta" ai farmaci candidati.

"Apre un enorme campo di gioco per la ricerca di bersagli farmacologici e la stratificazione dei farmaci, " ha detto Valerica Raicu, Professore di fisica all'UW-Milwaukee. "Utilizzando questo metodo, possiamo caratterizzare il modo in cui ciascun recettore risponde in modo diverso ai vari candidati farmaci".

Lo studio appare oggi sulla rivista Metodi della natura .

Il metodo dei ricercatori tiene traccia di un processo chimico chiamato oligomerizzazione che si verifica quando un recettore esiste come singola subunità, ma poi si sposta in una multistruttura, un oligomero, in presenza del ligando (composto farmaco), o vice versa.

"Pensavamo a questi recettori come binari, " disse Raicu, chi è l'autore principale della carta. "Sono stati attivati ​​o meno dal composto. Ma ora stiamo cominciando a capirlo, a seconda del ligando, lo stesso recettore può produrre molte risposte diverse."

I ricercatori hanno prima testato il metodo utilizzando proteine ​​fluorescenti fuse prodotte dall'assistente professore di UW-Milwaukee Ionel Popa. Quindi hanno convalidato il metodo su un recettore per un fattore di crescita in cui il malfunzionamento è spesso collegato al cancro:il recettore del fattore di crescita epidermico (EGF). Attivazione del recettore, ha portato alla generazione di oligomeri più grandi, come anticipato.

Il team ha quindi applicato il metodo a un membro della famiglia dei recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR), un gruppo di proteine ​​che sono presi di mira da un'ampia gamma di farmaci.

L'effetto dell'associazione tra ligandi e recettori è stato dimostrato in poche ore, rispetto ai mesi con le attuali tecnologie.

"Questo nuovo metodo di caratterizzazione delle interazioni proteiche sarà importante nella stratificazione di diversi farmaci che prendono di mira lo stesso recettore, " ha detto Graeme Milligan, Gardiner Cattedra di Biochimica presso l'Università di Glasgow. "Ci permetterà di capire perché alcuni farmaci candidati sono efficaci mentre altri non lo sono e possono essere potenzialmente applicati a diverse classi di proteine ​​che sono bersagli nel trattamento di molte malattie".

Il laboratorio Raicu utilizza l'imaging basato sulla fluorescenza per vedere i recettori proteici negli stati oligomerici in varie condizioni ambientali. Utilizzando la microscopia di eccitazione a uno o due fotoni, i ricercatori possono produrre una sorta di roadmap dei vari tipi di oligomeri recettoriali proteici in assenza o presenza di ligandi (o farmaci) che si legano ad essi.

I ricercatori creano un'immagine delle molecole dei recettori proteici attaccando tag fluorescenti. Per di qua, i recettori proteici a singola molecola emettono luce quando passano sotto un laser e sono eccitati, e quelle raffiche sono registrate con una fotocamera. Gli oligomeri del recettore emettono un'esplosione di luce più intensa e anche questi vengono fotografati.

"Ora puoi rappresentare graficamente l'intensità e il numero di raffiche, " disse Raicu, "e vedere quanti sono associati agli oligomeri - quanto sono grandi - e dove si trovano nel campione. Dopo aver aggiunto il ligando, puoi vedere se promuove l'associazione di singole molecole di proteine ​​​​recettrici in oligomeri, o la scomposizione degli oligomeri nei primi".