È un'impresa da tre decenni:i chimici dell'Università di Harvard hanno raggiunto quello che un nuovo articolo chiama un "punto di riferimento nella scoperta di farmaci" con la sintesi totale dell'alicondrina. Noto per essere un potente agente antitumorale negli studi sui topi, e che si trova naturalmente nelle spugne di mare, anche se solo in quantità minuscole, la classe di molecole dell'alicondrina è così diabolicamente complessa che non è mai stata sintetizzata su scala significativa in laboratorio.

I ricercatori guidati da Yoshito Kishi, Morris Loeb Professore di Chimica, Emerito , presso il Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica di Harvard, hanno ora sintetizzato quantità sufficienti di E7130, un candidato alla droga della classe dell'alicondrina, consentire per la prima volta studi rigorosi della sua attività biologica, proprietà farmacologiche, ed efficacia, il tutto condotto in collaborazione con i ricercatori dell'azienda farmaceutica giapponese Eisai.

La molecola ha subito uno sviluppo insolitamente rapido ed è già in fase di sperimentazione in uno studio clinico di Fase I in Giappone, su licenza dell'Office of Technology Development (OTD) di Harvard a Eisai. L'azienda spera di iniziare una seconda sperimentazione clinica negli Stati Uniti a tempo debito.

I risultati del Kishi Lab, portato a compimento attraverso un intenso, collaborazione di ricerca triennale con Eisai, sono pubblicati oggi in Rapporti scientifici , una rivista della natura ad accesso aperto. Il documento riporta la sintesi totale della potente molecola di alicondrina E7130 - 11,5 grammi di essa, con una purezza del 99,81% e ne caratterizza la modalità d'azione. Negli studi preclinici, il team di ricerca lo ha identificato non solo come inibitore della dinamica dei microtubuli, come già riconosciuto, ma anche come un nuovo agente per colpire il microambiente tumorale.

"Abbiamo dedicato decenni alla ricerca di base e fatto progressi molto drammatici, "dice Kishi, il cui laboratorio ha, dal 1978, ha ricevuto un sostegno significativo e duraturo dal National Cancer Institute (NCI) del National Institutes of Health per studiare la sintesi di prodotti naturali.

La struttura della molecola E7130 completa derivata dalla sintesi totale è particolarmente difficile da replicare perché ha 31 centri chirali, punti asimmetrici che devono essere orientati correttamente. In altre parole, ci sono circa 4 miliardi di modi per sbagliare.

Quando il prodotto naturale è stato identificato per la prima volta 33 anni fa da ricercatori giapponesi, ha suscitato interesse immediato. "A quel tempo, si resero conto che gli alicondrini sembravano estremamente potenti, "ricorda Takashi Owa, dottorato di ricerca, Chief Medicine Creation Officer e Chief Discovery Officer per il gruppo aziendale oncologico di Eisai, e coautore del documento. Col tempo, Gli investigatori del NCI che ne hanno testato piccole quantità hanno riconosciuto che stava influenzando la formazione di microtubuli, che sono essenziali per la divisione cellulare. "Grazie alla struttura davvero unica del prodotto naturale, molte persone erano interessate alla modalità di azione, e gli investigatori volevano fare uno studio clinico, "Owa spiega, "ma la mancanza di approvvigionamento di droga ha impedito loro di farlo. Quindi sono passati 30 anni, molto purtroppo, ma il prof. Kishi è un pioniere in questo campo."

Negli anni, i metodi avanzati di Kishi Lab di sintesi convergente, che consente di assemblare molecole complesse da subunità, piuttosto che costruito linearmente. Un'altra innovazione, ora nota come reazione di Nozaki-Hiyama-Kishi, protetto i gruppi funzionali altamente reattivi mentre venivano assemblati. E nel 1992, Kishi e colleghi hanno ottenuto la prima sintesi totale di una molecola di halicondrina (halichondrin B). Il processo ha richiesto una sequenza di oltre 100 reazioni chimiche e ha prodotto una resa complessiva inferiore all'1%. È stato un traguardo importante, però, e una versione semplificata di quella molecola, eribulina, è diventato un farmaco per il trattamento del carcinoma mammario metastatico e del liposarcoma, ora commercializzato da Eisai. Da allora, Il laboratorio di Kishi è stato impegnato nella ricerca di base sulla sintesi organica, compresa la scoperta e lo sviluppo di nuove reazioni utilizzabili in una fase avanzata di sintesi.

"Nel 1992, era impensabile sintetizzare una quantità in grammo di un alicondrina, "Kishi dice, "ma tre anni fa l'abbiamo proposto a Eisai. La sintesi organica è avanzata a quel livello, anche con una complessità molecolare che era intoccabile diversi anni fa. Siamo molto lieti di vedere che le nostre scoperte chimiche di base hanno ora permesso di sintetizzare questo composto su larga scala".

"È un risultato davvero senza precedenti di sintesi totale, uno speciale, " dice Owa. "Nessuno è stato in grado di produrre alicondrine su una scala di 10 grammi - un milligrammo, questo è tutto. Hanno compiuto una sintesi totale notevole, permettendoci di avviare una sperimentazione clinica di E7130."

La squadra Rapporti scientifici documento descrive i risultati di studi condotti in vitro e in vivo, nei modelli animali, che fanno luce sul complesso meccanismo d'azione della molecola. Il team ha dimostrato che E7130 può aumentare le cellule endoteliali CD31-positive intratumorali e ridurre i fibroblasti associati al cancro alfa-SMA-positivi, componenti del microambiente tumorale che possono essere coinvolti nella trasformazione in malignità.

"L'esperienza del prof. Kishi ci ha fornito un'opportunità così emozionante e unica per testare la molecola nei nostri sistemi, " dice Owa. "Non ho mai sperimentato questo tipo di molto efficiente e rapido, collaborazione di successo. Solo una collaborazione di tre anni ha portato questo dalla fase di scoperta allo sviluppo clinico di una molecola così complessa, avere un meccanismo e una modalità d'azione davvero unici. Per me questa è una sorta di track record nello sviluppo di farmaci".

"La collaborazione tra gli scienziati di Eisai e di Harvard è un esempio di come il mondo accademico e l'industria lavorino insieme con successo per accelerare lo sviluppo di una nuova classe di terapie che possono rispondere a importanti esigenze mediche non soddisfatte, "dice Vivian Berlino, Direttore generale delle partnership strategiche ad Harvard OTD. "Lo spirito collaborativo e la trasparenza del rapporto hanno contribuito enormemente al successo del progetto".

"Senza OTD, "Owa aggiunge, "questa collaborazione non sarebbe mai potuta accadere. Harvard OTD è stato un fulcro per collegare l'industria e i ricercatori di Harvard, e facilitare le discussioni su come costruire una relazione vantaggiosa per tutti".