La reazione di Grignard viene utilizzata per sintetizzare legami carbonio-carbonio, un passo cruciale per creare nuove molecole per usi accademici e industriali. Trovare metodi efficienti e selettivi per questa reazione, l'utilizzo di materiali a basso costo e risorse energetiche minime è stato l'obiettivo dell'attività di ricerca per più di 100 anni. Incredibilmente abbastanza, il modo in cui funziona la reazione di Grignard era sconosciuto, fino ad ora. Come abbiamo finalmente capito, ora possono aprirsi strade per il suo miglioramento.

Non è necessario essere un chimico per conoscere l'importanza di un'impalcatura di carbonio. Infatti, le molecole a base di carbonio non sono solo gli elementi costitutivi essenziali di tutti gli organismi viventi, compresi gli acidi nucleici, grassi, proteine, enzimi, ma sono anche componenti essenziali della maggior parte dei materiali della vita quotidiana, ad esempio combustibili idrocarburici, plastica, o droghe. Se non potessimo sintetizzare i legami carbonio-carbonio le nostre vite sarebbero molto diverse. Immagina di non essere in grado di produrre farmaci necessari o qualsiasi materiale leggero di uso quotidiano!

Tutto è iniziato 120 anni fa con la reazione di Grignard che per la prima volta ha permesso la formazione su misura di legami carbonio-carbonio. Questa reazione è stata ampiamente utilizzata da allora, e studiato a fondo, ma mai pienamente compreso.

Il premio Nobel per la chimica, ma senza una buona spiegazione

Nel 1900, Victor Grignard scoprì che il magnesio metallico si scioglieva nell'etere in presenza di bromoalchene. Il composto risultante, che fu poi chiamato reattivo di Grignard, reagito con specifici tipi di molecole (aldeidi o chetoni) per formare nuovi prodotti, descritto come proveniente dalla fusione delle due specie iniziali. Questa reazione, in seguito chiamato la reazione di Grignard, è stato pubblicato come comunicazione sui "Comptes Rendus Hebdomadaires de l'Académie des Sciences" ed è stato subito un successo. Nel 1901, Grignard ha ottenuto il dottorato di ricerca. titolo dell'Università di Lione, e undici anni dopo, all'età di 41 anni, il Premio Nobel per la Chimica.

Da allora, la reazione di Grignard è stata universalmente riconosciuta, insegnato in tutti i corsi di chimica di base e ampiamente utilizzato, e ancora oggi plasma il mondo della chimica organica.

"Non comprendere le basi molecolari di un processo così fondamentale è molto frustrante per i chimici. Infatti, una tale mancanza di conoscenza impedisce agli scienziati di sviluppare modi per ottimizzare il processo, "dice la professoressa Odile Eisenstein, uno degli scienziati dietro lo studio.

Facendo la domanda giusta, alle persone giuste, al momento giusto

Cinque anni fa, La professoressa Odile Eisenstein ha tenuto un seminario all'Università di Oslo. Spinto da una domanda sulla complessità in chimica del professor Mats Tilset, ha presentato la reazione di Grignard come un esempio prototipico di un sistema troppo complesso per essere compreso. Questa affermazione ha stimolato la curiosità del professor Michele Cascella che sedeva tra il pubblico, e chi ha deciso di dare un'occhiata più da vicino. È nata una collaborazione.

"Immagino che il nome di reazione di Grignard suoni un campanello nella mente di qualsiasi chimico. È probabilmente la prima reazione chimica organica di cui ho appreso, come studente, "dice Cascella.

Metodi computazionali per ingrandire la chimica sperimentale

Anche se si conosce la composizione chimica del reattivo di Grignard, non è stato possibile determinarne la struttura tridimensionale. Infatti, gli esperimenti indicano che esistono molte strutture che cambiano continuamente l'una nell'altra, un processo che prende il nome di "equilibrio di Schlenk". La situazione è ulteriormente complicata dall'evidenza che questo equilibrio è influenzato dai diversi gruppi legati all'atomo centrale di magnesio, e dal solvente.

Eisenstein e Cascella decisero di affrontare il problema utilizzando simulazioni al computer. Modellare sia il reagente che il solvente in modo realistico, sono stati in grado di rilevare le molteplici specie chimiche durante l'equilibrio di Schlenk. È importante sottolineare che il loro studio ha identificato che l'intero processo è determinato da molecole di solvente che si combinano a, o staccarsi da, gli atomi di magnesio Così, la danza del solvente guida lo scambio di partner per l'atomo di magnesio, dando luogo all'equilibrio di Schlenk, e risultando nei diversi composti presenti nella soluzione.

La danza del reattivo di Grignard

Sapendo che il reattivo di Grignard non è un singolo composto ben definito, piuttosto un ballerino in continua evoluzione, divenne possibile osservare la reazione. Questo compito ha posto altre numerose sfide a diversi livelli di complessità. Quale coppia di ballerini nel balletto Schlenk cambierebbe partner più velocemente? Significato, quali composti presenti in soluzione stanno veramente reagendo, e come?

"Uno dei vantaggi di uno studio computazionale è che non sei limitato dalla realtà fisica, puoi testare sistematicamente più ipotesi, e determinare qual è il migliore solo a posteriori, "dice Cascella.

Con simulazioni al computer accompagnate da dati di chimica quantistica di alto livello, grazie alla collaborazione con il professor Jürgen Gauss (Johannes Gutenberg-University Mainz, Germania), è stato possibile stabilire una serie di punti chiave. Primo, quasi tutte le coppie danzanti finiranno per formare legami stabili carbonio-carbonio, il che significa che tutte le molecole prodotte dall'equilibrio di Schlenk promuovono la formazione di legami carbonio-carbonio, anche se a tariffe diverse. Secondo, partner diversi nella danza richiedono passi di danza diversi; significato, diverse molecole di substrato reagiranno secondo differenti meccanismi caratterizzati dalla scissione eterolitica o omolitica del legame magnesio-carbonio (i due elettroni del legame vanno al carbonio, o sono equamente ripartiti tra il magnesio e il carbonio).

"Quella che è sempre stata conosciuta come la reazione di Grignard è, in realtà, un gruppo di reazioni che si verificano simultaneamente nello stesso campione, "dice Cascella.

I loro studi hanno dimostrato che, a differenza di altre reazioni comuni, in questo caso il solvente guida l'intero processo chimico. Questo è stato anche uno dei motivi per cui la reazione di Grignard è rimasta misteriosa per tanti anni:"I sistemi dominati dal solvente sono difficili da studiare, punti Eisenstein. La loro struttura è in continua evoluzione, e la maggior parte dei metodi sperimentali non sono (ancora) abbastanza buoni per vedere cosa succede realmente. Proprio come provare a fotografare uno stormo di uccelli con una velocità dell'otturatore troppo lenta. Tutto ciò che puoi vedere nella foto è un disordine sfocato di piume e forme simili a uccelli, ma non puoi decidere quanti uccelli hai, come volano, o anche di che specie si tratta. Non possiamo determinare nulla da questo. È qui che i metodi computazionali hanno un vantaggio".

Un caso freddo che diventa caldo

L'aver individuato il meccanismo di questa reazione non è la fine della storia; piuttosto, è solo un inizio.

"Abbiamo appena scalfito la superficie, " dice Eisenstein. È noto da tempo che le reazioni organometalliche possono essere migliorate con una grande varietà di additivi, come i sali, derivati ​​di altri composti metallici, ecc. Gli additivi possono accelerare una reazione, e più pulito. Però, nessuno sa davvero come funzionano. Ora che abbiamo una comprensione sufficiente della reazione di Grignard, possiamo costruire da questo. Una volta che sappiamo come cuocere una torta, possiamo renderlo più gustoso e più bello. In altre parole, possiamo capire il ruolo degli additivi, e speriamo di proporne di nuovi".

"Per il futuro, questo significa che potrebbero esserci modi per prevedere miglioramenti per la reazione, con tutte le implicazioni che ciò avrà nei luoghi in cui è necessaria la sintesi di molecole, come nella chimica medica e nell'industria. Questa reazione è prototipica per molte altre reazioni con metalli, " dice Cascella. "E, inaspettatamente, abbiamo scoperto che la specie più reattiva ha una forma e una struttura molto simili al sito attivo di un gruppo di enzimi cruciali per la nostra esistenza:le endonucleasi".

Le endonucleasi sono enzimi che processano il DNA nelle nostre cellule, e catalizzano la rottura/formazione del legame usando il magnesio come cofattore chiave, proprio come nella danza Grignard. Questo apre interessanti possibilità per comprendere l'evoluzione di questi enzimi. È probabile che abbiano iniziato utilizzando meno complessi, vie di reazione meno efficienti, per poi evolversi progressivamente selezionando quello più efficiente. D'altra parte, progettare ligandi attorno agli atomi di magnesio che mimino la struttura degli enzimi potrebbe essere un ottimo percorso per il miglioramento della reazione di Grignard stessa.

Per quanto vecchio possa essere, la reazione di Grignard si conferma oggi come una grande fonte di ispirazione per i chimici.

Entrambe le pubblicazioni sull'equilibrio di Schlenk e sulla reazione di Grignard sono ad accesso libero.