Scienziati del Salk and Scripps Research Institute, insieme ai collaboratori dell'azienda farmaceutica Lundbeck, identificato due geni in grado di regolare i livelli di grassi sani, chiamati FAHFA, nei topi. Il team ha scoperto che la perdita dei due geni ha portato a livelli più alti del normale di FAHFA benefici, mentre il blocco dell'attività dei geni con un farmaco sperimentale aumentava anche i livelli di FAHFA.

Poiché i FAHFA riducono l'infiammazione e aumentano la sensibilità all'insulina, una migliore comprensione dell'attività dei loro geni regolatori può eventualmente portare a terapie per le persone con diabete e infiammazione.

"Questo studio è davvero un ottimo punto di partenza per rispondere a importanti domande sugli FAHFA, "dice Alan Saghatelian, un professore nei laboratori della Fondazione Clayton di Salk per la biologia dei peptidi e autore corrispondente del nuovo articolo, che è apparso in Journal of Biological Chemistry il 1 maggio, 2020. "Prenderli di mira in questo modo potrebbe avere importanti implicazioni per il trattamento delle malattie metaboliche e infiammatorie".

Nel 2014, Saghatelian e collaboratori hanno scoperto i FAHFA (abbreviazione di esteri di acidi grassi di idrossiacidi grassi) durante lo studio di un ceppo di topi obesi che erano inaspettatamente resistenti al diabete. I topi, hanno trovato, aveva sedici volte più FAHFA del solito. I ricercatori hanno continuato a dimostrare che le persone con pre-diabete hanno livelli di FAHFA inferiori alla media nel grasso e nel sangue. Insieme, i risultati hanno suggerito che livelli più elevati di FAHFA possono essere benefici per la salute. Ulteriori studi hanno anche trovato una connessione tra i FAHFA e la riduzione dell'infiammazione nel corpo.

Mentre molti tipi di grassi vengono ingeriti attraverso il cibo, I FAHFA sono prodotti naturalmente dall'organismo, quindi alterare i loro livelli è più difficile. Ma nel 2016 Il gruppo di Saghatelian, con Benjamin Cravatt dello Scripps Research Institute, riportato che due proteine, AIG1 e ADTRP, sembrava alterare i livelli di FAHFA nelle cellule isolate.

Nel nuovo lavoro, Saghatelian e i laboratori di Cravatt, insieme al laboratorio Saez di Scripps e ai partner industriali di Lundbeck, ha collaborato per studiare ulteriormente come AIG1 e ADTRP regolano i FAHFA negli animali viventi. I ricercatori hanno scoperto che quando i topi mancavano sia di AIG1 che di ADTRP, i livelli di FAHFA nei loro tessuti adiposi erano fino a nove volte superiori ai livelli osservati nei topi normali. Gli esperimenti hanno confermato che i FAHFA stavano aumentando perché AIG1 e ADTRP non erano lì per abbattere i grassi benefici, come farebbero di solito. Nessun altro tipo di grasso è stato colpito, però.

"Ciò che questo ci dice è che queste proteine ​​sono molto, molto specifico per questa attività biochimica, ", afferma il borsista postdottorato di Salk Meriç Erikci Ertunc, il primo autore del nuovo articolo.

I ricercatori hanno quindi lavorato con i ricercatori Lundbeck per testare una libreria di composti per molecole che potrebbero bloccare l'attività di AIG1 e ADTRP. ne trovarono uno, chiamato ABD-110207, e testato il suo effetto sui topi.

"Fino a questo punto, avevamo studiato il potenziale terapeutico degli FAHFA solo somministrando FAHFA ai topi, " dice Erikci Ertunc. "Non è una situazione molto naturale, ma non avevamo nessun altro modo per alterare i livelli fino a quando non abbiamo generato topi privi di enzimi degradanti FAHFA e abbiamo trovato ABD-110207".

La piccola molecola simile a un farmaco ha aumentato con successo i livelli di FAHFA, imitando i risultati osservati nei topi privi di entrambe le proteine. Nei topi privi di proteine, non sono stati osservati benefici metabolici rispetto a quanto osservato nei topi che hanno consumato direttamente FAHFA. Questo non è sorprendente, dicono i ricercatori, dato che i grassi ingeriti vengono elaborati in modo diverso rispetto a quelli prodotti naturalmente dall'organismo.

Il team spera di studiare di più sul ruolo dei FAHFA nel corpo e su come i loro livelli sono normalmente regolati.

"Questo potrebbe avere implicazioni nello studio e nel trattamento non solo del diabete e dell'infiammazione, ma anche di cose come le malattie cardiovascolari o persino le malattie neurodegenerative in cui gli FAHFA possono svolgere un ruolo, "dice Saghatelian, che detiene la cattedra del Dr. Frederik Paulsen.