Grazie alla nostra comprensione della biologia molecolare, abbiamo fatto enormi progressi in medicina, con scienziati che fanno luce sui meccanismi molecolari di diverse malattie. Però, pur sapendo come queste malattie si verificano e si sviluppano all'interno delle cellule, alcuni rimangono incurabili a causa dell'incapacità dei farmaci attualmente disponibili di raggiungere i loro obiettivi. Uno di questi esempi di target farmacologico irraggiungibile sono le "interazioni proteina-proteina (PPI)" che si verificano all'interno delle cellule. La maggior parte dei farmaci non può interferire con gli IPP a causa delle loro piccole dimensioni, anche se possono penetrare nella membrana cellulare. D'altra parte, le proteine ​​anticorpali possono essere ingegnerizzate per bloccare virtualmente qualsiasi PPI ma non possono accedere all'interno delle cellule. Così, ci sono altre alternative per prendere di mira i PPI intracellulari?

Proprio adesso, la risposta è sicuramente "forse". Un approccio promettente potrebbe comportare l'uso di peptidi macrociclici, catene di amminoacidi che formano una struttura ad anello. In particolare, un peptide chiamato "Ciclosporina A" (CsA) ha una proprietà peculiare chiamata "camaleonismo" che lo aiuta ad attraversare le membrane cellulari. In poche parole, CsA può cambiare la sua conformazione molecolare a seconda di ciò che lo circonda, che lo aiuta a permeare attraverso il doppio strato lipidico della membrana cellulare. Mentre CsA potrebbe certamente essere usato come modello per la progettazione di farmaci permeabili alla membrana, ha alcuni svantaggi. Primo, è costoso e noioso da sintetizzare in grandi quantità a causa di un insolito amminoacido fungino chiamato MeBmt. Secondo, provoca vari effetti collaterali farmacologici indesiderati, come l'immunosoppressione.

Considerando queste limitazioni, un team di scienziati guidato dal professor Jiwon Seo del Gwangju Institute of Science and Technology (GIST) in Corea ha rivolto la propria attenzione alla "Ciclosporina O" (CsO), un peptide macrociclico simile ma meno studiato senza problemi simili. Nel loro ultimo studio pubblicato su Journal of Medical Chemistry , il team ha studiato vari aspetti di CsO e dei suoi derivati ​​e li ha confrontati con CsA. Ciò includeva test per un metodo di sintesi ottimizzato, caratterizzazioni spettroscopiche di risonanza magnetica nucleare, simulazioni di dinamica molecolare, valutazioni della permeabilità cellulare, e test in vitro e in vivo. "Lo scopo principale del nostro studio era stabilire la relazione di conformazione molecolare-permeabilità della membrana di CsO e dei suoi derivati ​​rispetto a quella di CsA, nonché valutare la sua potenziale utilità come scaffold per i progetti di farmaci peptidici, " spiega il dott. Seo. Il loro articolo è stato reso disponibile online il 7 giugno 2021 ed è stato pubblicato nel volume 64, numero 12 della rivista, il 24 giugno 2021.

Globale, i risultati di questo studio aggiungono un pezzo al puzzle della progettazione di farmaci permeabili alla membrana cellulare con peptidi macrociclici, come CSO, svolgere un potenziale ruolo di primo piano. "Una volta stabilita una comprensione più solida delle relazioni fondamentali struttura-proprietà, prevediamo che i peptidi macrociclici potrebbero essere utilizzati per affrontare gli obiettivi attualmente "indistruttibili", portando a nuove cure per il cancro, disturbi neurodegenerativi, malattie metaboliche, e così via, " conclude un ottimista Dr. Seo.

Per il bene di chi ha a che fare con tali malattie, speriamo che la loro visione si materializzi presto.