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I chimici dell'ETH di Zurigo hanno trovato un metodo semplice che consente di convertire direttamente un elemento costitutivo comunemente usato in altri tipi di composti importanti. Ciò amplia le possibilità della sintesi chimica e facilita la ricerca di nuovi principi attivi farmaceuticamente.
I farmaci stanno diventando sempre più precisi ed efficienti. Prendi, ad esempio, i nuovi farmaci che frenano la replicazione del coronavirus in punti molto specifici del ciclo virale. Al giorno d'oggi, la ricerca di composti attivi che hanno un effetto così specifico nel corpo si basa generalmente sul test di vaste librerie di composti chimici. Pertanto, un prerequisito cruciale per lo sviluppo di farmaci ancora più efficaci in futuro si basa sull'ampliamento delle librerie esistenti di sostanze attive.
Gli scienziati del Laboratorio di chimica organica dell'ETH di Zurigo hanno ora sviluppato un metodo semplice e robusto per convertire il gruppo dell'indolo, che si trova comunemente in natura e nei farmaci, in altri importanti elementi strutturali. Le classi di composti risultanti hanno un potenziale altrettanto ampio di esibire un effetto biologico come i loro precursori dell'indolo; tuttavia, fino ad oggi non sono stati così ampiamente presi in considerazione nelle librerie chimiche esistenti. Il metodo dei chimici dell'ETH consentirà di aggiungere facilmente diversi nuovi ingredienti potenzialmente attivi alle librerie, semplificando così la scoperta di farmaci. La loro ricerca è pubblicata su Scienza .
Struttura di base di sostanze importanti
L'anello dell'indolo come struttura centrale di base si trova in centinaia di sostanze naturali e farmaci. Alcuni esempi rappresentativi sono l'aminoacido triptofano presente nelle nostre proteine, l'ormone del sonno melatonina, il neurotrasmettitore serotonina, noto anche come "ormone della felicità" e l'indometacina, un farmaco per i reumatismi.
Come molti altri scaffold del nucleo attivo trovati in composti biologicamente attivi, il motivo dell'indolo è costituito da anelli di atomi. Otto atomi di carbonio e un atomo di azoto sono collegati per formare uno scheletro in quello che è noto come un sistema aromatico, in questo caso specifico costituito da due anelli fusi. Uno degli anelli è costituito da sei atomi di carbonio e l'altro è un anello a cinque membri composto da un azoto e quattro atomi di carbonio.
Gli scienziati del gruppo di Bill Morandi, professore presso il Dipartimento di Chimica e Bioscienze Applicate, hanno ora trovato un modo per espandere l'anello a cinque membri degli indoli in un anello a sei membri inserendo un ulteriore atomo di azoto. Un'espansione così specifica di un'impalcatura ad anello sembra semplice sulla carta, ma in realtà è stata finora una grande sfida nel campo. "Sono già stati sviluppati processi per aggiungere un atomo di carbonio a un tale sistema ad anello, ma tecniche simili che consentono l'inserimento di un atomo di azoto, che spesso apporta un valore aggiunto in un contesto biologico, sono estremamente rare", spiega Morandi.
Vecchia ispirazione, nuovo trucco chimico
Questo nuovo metodo è stato ideato da Julia Reisenbauer, una studentessa di dottorato nel gruppo di Morandi. La sua ispirazione è stata una reazione chimica sviluppata nel 19° secolo:il riarrangiamento Ciamician-Dennstedt, dal nome dei suoi inventori, può essere utilizzato per introdurre un singolo atomo di carbonio in sistemi di anelli aromatici. Tuttavia, ottenere un atomo di azoto da inserire in un modo simile era più impegnativo, quindi era necessario un nuovo approccio:un reagente iodio ipervalente (uno con un numero insolitamente elevato di elettroni) consentiva la reattività desiderata e consentiva l'inserimento di un "nudo " atomo di azoto nel sistema ad anello.
Ultimately, it turned out that this strategy works in more than just a few individual cases—in fact, it enabled the expansion of almost all the indole compounds the chemists tested. "A major additional advantage of our reaction is that it is exceptionally robust," Reisenbauer says. "Unlike many other laboratory methods, our method is tolerant towards almost any other functional groups attached to the indole structure." In addition, the nitrogen atom can be deliberately placed at two different positions in the new six-membered ring depending on the structure of the indole starting scaffold.
And the method's potential is perhaps even greater:initial experiments suggest that it can go beyond adding individual nitrogen atoms to indole core motifs; the process also seems to work with other ring systems. "Introducing nitrogen atoms into different aromatic ring systems could presumably produce many additional potential active ingredients," Morandi and Reisenbauer explain.
Nitrogen atoms are among the key elements in the chemistry of life, and aromatic ring systems containing multiple nitrogen atoms are among the most important structural motifs in medicinal chemistry. Among other things, they are responsible for ensuring that our DNA can accurately and reliably replicate and store our genetic information. And in medicine, these interactions and mechanisms enabled by certain key atoms play an important role, for instance, in antiviral and cancer drugs. + Esplora ulteriormente
