Solo di recente è iniziata una nuova era nella medicina con i primi vaccini a RNA. Questi principi attivi sono RNA modificati che innescano le risposte immunitarie del sistema immunitario umano. Un altro approccio nella medicina dell'RNA prende di mira l'RNA del corpo e i suoi modulatori proteici mediante sostanze attive specificatamente adattate.
Gli scienziati attorno a Peng Wu, leader del gruppo di ricerca presso il Chemical Genomics Center presso l’Istituto Max Planck di fisiologia molecolare di Dortmund, hanno ora sviluppato i primi inibitori di piccole molecole contro l’enzima METTL16 che modifica l’RNA. La metiltransferasi è responsabile della regolazione di diversi RNA ed è un promettente bersaglio anticancro.
Le nuove scoperte gettano le basi per un'indagine completa sul ruolo di METTL16 nella salute e nella malattia e rappresentano un passo avanti verso lo sviluppo di agenti terapeutici mirati a tali modificatori dell'RNA. La ricerca è pubblicata sulla rivista JACS Au .
L'RNA è stato a lungo considerato solo come un messaggero passivo nella cellula, prodotto dalla trascrizione del DNA per trasferire l'informazione genetica alle fabbriche delle proteine, i ribosomi. Tuttavia, si è scoperto che l’RNA fa molto di più. Oltre al DNA codificante appena descritto, esiste anche il DNA non codificante che controlla molti processi cellulari regolando l'attività dei geni a molti livelli. Sono state identificate non meno di una dozzina di classi di RNA. L'RNAi, ad esempio, viene utilizzato dalla cellula per degradare particolari bersagli di RNA per silenziare i geni, quando si tratta di combattere il DNA virale estraneo.
L'RNA interagisce con una pletora di biomolecole, non solo altri RNA o DNA ma anche proteine e metaboliti. I complessi regolatori risultanti controllano diversi processi cellulari vitali e gli errori possono causare malattie. Il destino dell'RNA è determinato da modifiche chimiche che influenzano la sua stabilità, struttura e interazioni e quindi il suo destino.
Finora sono state descritte più di 170 distinte modifiche dell'RNA. La più abbondante è la metilazione sulla posizione N6 del nucleotide dell'RNA adenosina (m6A). Consente alla cellula di rispondere rapidamente ai cambiamenti ambientali avviando risposte cellulari appropriate, come divisione, differenziazione o migrazione.
Questo è il motivo per cui la metilazione dell'RNA deve essere strettamente controllata, curata da un insieme di proteine:gli "scrittori" depositano, i "lettori" riconoscono e i "cancellatori" rimuovono il gruppo metilico.
La metilazione aberrante dell'RNA è stata associata a tumori e altre malattie umane, rendendo gli "scrittori" un bersaglio terapeutico attraente. Finora sono stati identificati solo una manciata di scrittori di RNA m6A. E solo per uno di essi, METTL3, sono stati segnalati potenti inibitori. Queste molecole impediscono a chi scrive di assorbire l'inchiostro, la biomolecola S-adenosil metionina (SAM).
Il gruppo di Peng Wu ha ora identificato il primo inibitore dello scrittore METTL16. Tuttavia, a differenza degli inibitori sopra menzionati, ha mostrato una modalità d'azione diversa:impedisce l'interazione di METTL16 con l'RNA. Gli scienziati sono stati in grado di identificare questo nuovo tipo di inibitore sviluppando un test che valuta l'interruzione tra METTL16 e un substrato di mRNA marcato con fluoroforo.
"Alcune cellule tumorali hanno livelli di scrittura elevati e sono anche più vulnerabili alla riduzione dei livelli di SAM, il che le rende promettenti bersagli antitumorali. Tuttavia, le esatte conseguenze biologiche del legame di METTL16 ai substrati di RNA non sono ancora chiaramente determinate. Con il nostro lavoro, poniamo la base per una migliore indagine del ruolo di METTL16 nella malattia e nella salute, ma anche per lo sviluppo di nuove terapie mirate all'RNA," afferma Peng Wu.
Ulteriori informazioni: Yang Liu et al, Gli inibitori dell'aminotiazolone interrompono l'interazione proteina-RNA di METTL16 e modulano la modificazione dell'RNA m6A, JACS Au (2024). DOI:10.1021/jacsau.3c00832
Fornito dalla Max Planck Society
