Quasi 30 anni fa, gli scienziati hanno scoperto una classe unica di molecole antitumorali in una famiglia di briozoi, un phylum di invertebrati marini che si trovano nelle acque tropicali.
Le strutture chimiche di queste molecole, che consistono in un nodo denso e altamente complesso di anelli ossidati e atomi di azoto, hanno attirato l'interesse dei chimici organici di tutto il mondo, che miravano a ricreare queste strutture da zero in laboratorio. Tuttavia, nonostante gli sforzi considerevoli, è rimasto un compito irraggiungibile. Fino ad ora, ovviamente.
Un team di chimici di Yale, scrive sulla rivista Science , è riuscito a sintetizzare otto composti per la prima volta utilizzando un approccio che combina una strategia chimica inventiva con la tecnologia più recente nella determinazione della struttura di piccole molecole.
"Queste molecole hanno rappresentato una sfida eccezionale nel campo della chimica sintetica", ha affermato Seth Herzon, Ph.D. di Milton Harris '29. Professore di Chimica presso la Facoltà di Arti e Scienze di Yale e autore corrispondente del nuovo studio. "Un certo numero di gruppi di ricerca hanno provato a ricreare queste molecole in laboratorio, ma le loro strutture sono così dense, così intricate e connesse, che non è stato possibile. Ho letto degli sforzi per sintetizzare questi composti da quando ero un studente laureato all'inizio degli anni 2000."
In natura, le molecole si trovano in alcune specie di briozoi, piccoli animali acquatici che si nutrono filtrando le prede dall'acqua tramite minuscoli tentacoli. I ricercatori di tutto il mondo considerano i briozoi una fonte potenzialmente preziosa di nuovi farmaci e molte molecole isolate dai briozoi sono state studiate come nuovi agenti antitumorali. Tuttavia, la complessità delle molecole spesso limita il loro ulteriore sviluppo.
Il team di Herzon ha esaminato una particolare specie di briozoi chiamata Securiflustra securifrons.
"Abbiamo lavorato su queste molecole circa dieci anni fa e, sebbene non siamo riusciti a ricrearle in quel momento, abbiamo raccolto informazioni sulla loro struttura e reattività chimica, che hanno informato il nostro pensiero", ha detto Herzon.
Il nuovo approccio prevedeva tre elementi strategici chiave. Innanzitutto, Herzon e il suo team hanno evitato di costruire un anello eterociclico reattivo, noto come indolo, fino alla fine del processo. Un anello eterociclico contiene due o più elementi e questo specifico anello è noto per essere reattivo e creare problemi, ha affermato Herzon.
In secondo luogo, i ricercatori hanno utilizzato metodi noti come fotociclizzazioni ossidative per costruire alcuni dei legami chiave nelle molecole. Una di queste fotociclizzazioni prevedeva la reazione di un eterociclo con l'ossigeno molecolare, studiata per la prima volta da Harry Wasserman di Yale negli anni '60.
Infine, Herzon e il suo team hanno utilizzato l’analisi di diffrazione elettronica su microcristalli (MicroED) per aiutare a visualizzare la struttura delle molecole. Herzon ha affermato che i metodi convenzionali per la determinazione della struttura erano inadeguati in questo contesto.
Il risultato del nuovo approccio sono otto nuove molecole sintetiche con potenziale terapeutico e la promessa di altre nuove sostanze chimiche in arrivo.
"Queste molecole colpiscono direttamente il mio amore per le complesse sfide sintetiche", ha affermato Herzon, che è anche membro dello Yale Cancer Center e ricopre incarichi congiunti in farmacologia e radiologia terapeutica presso la Yale School of Medicine. "In base al peso molecolare, sono modesti rispetto ad altre molecole che abbiamo studiato nel mio laboratorio. Ma dal punto di vista della reattività chimica, presentano alcune delle sfide più grandi che abbiamo mai affrontato."
I co-primi autori del nuovo studio sono gli studenti laureati in chimica di Yale Brandon Alexander e Noah Bartfield. I coautori sono Vaani Gupta, uno studente laureato in chimica di Yale; Brandon Mercado, cristallografo a raggi X di Yale e docente presso il Dipartimento di Chimica; e Mark Del Campo della Rigaku Americas Corporation.
Ulteriori informazioni: Brandon W. Alexander et al, Un approccio di fotociclizzazione ossidativa alla sintesi degli alcaloidi Securiflustra securifrons, Scienza (2024). DOI:10.1126/science.adl6163
Informazioni sul giornale: Scienza
Fornito dall'Università di Yale
