Una strada che gli scienziati stanno attualmente esplorando per lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici riguarda la sintesi di composti bioattivi presenti nella fitoterapia cinese. Questo sforzo collaborativo, che unisce le conoscenze tradizionali con i moderni metodi scientifici, si concentra sui composti farmaceuticamente rilevanti presenti nelle piante medicinali per la sintesi su larga scala.
Un composto importante in questo contesto è la merrilliananina, un tipo di sesquiterpene illicium isolato nel 2002 dal frutto dell'Illicium merrillianum, una pianta che appartiene allo stesso genere dell'anice stellato. I sesquiterpeni dell'illicio sono composti naturali promettenti per il trattamento delle malattie del sistema nervoso.
Tuttavia, la merrilliana ha una struttura complessa con una disposizione centrale di sei centri stereogenici di carbonio consecutivi, inclusi tre centri stereogenici di carbonio quaternario e tre anelli fusi su due atomi di carbonio. Questa complessità ha posto sfide per la sintesi artificiale della merrilliana, portando a progressi limitati nella sua applicazione pratica dopo il suo isolamento.
In uno studio rivoluzionario pubblicato sulla rivista Organic Letters , un gruppo di ricerca guidato dal professore assistente Takatsugu Murata e dal professor Isamu Shiina dell'Università delle Scienze di Tokyo (TUS) è riuscito a sintetizzare la merrilliananina, aprendo le porte alla sua sintesi artificiale quasi 20 anni dopo l'isolamento del composto.
"I sesquiterpeni dell'illicio sono un gruppo di composti che si prevede siano efficaci contro le malattie neurologiche, ma le loro strutture altamente ossidate e fuse ad anello hanno reso difficile la loro sintesi artificiale. Tuttavia, disponiamo di tecniche sintetiche e conoscenze sulla sintesi di composti altamente complicati composti come il tassolo", afferma il dottor Murata.
"Pertanto, volevamo eseguire la prima sintesi artificiale al mondo di merrillianina, che si prevede abbia attività antireumatica, e creare un composto guida che possa contribuire al trattamento delle malattie neurologiche."
La merrilianina può essere ottenuta con rese fino all'80% tramite ossidazione di tipo Wacker di un dilatone. Tuttavia, la sfida sta nel preparare in modo efficiente i composti precursori del dilatone. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno utilizzato un totale di 30 fasi di reazione, dalla sintesi dei precursori alla produzione finale di merrilliana. Il processo inizia con la reazione aldolica Mukaiyama, che coinvolge enol silil etere e acetaldeide.
Questa reazione porta alla creazione di un ditioacetale, un composto che include un centro stereogenico di carbonio quaternario. Successivamente, il ditioacetale subisce una serie di reazioni con un composto iodio, dando luogo alla formazione di un estere α,β-insaturo avente struttura aldolica.
I passaggi successivi prevedono una ciclizzazione intramolecolare riduttiva di questo composto a ciclopentano, seguita da una reazione di Michael intramolecolare per la formazione di dilattone triciclico con una resa totale dell'1,6%. Il dilattone triciclico è un intermedio chiave per la produzione commerciale di un'ampia varietà di composti sesquiterpenici dell'Illicio, inclusa la merrilliana.
I ricercatori sottolineano che se la merrilliananina avesse un'elevata bioattività, la quantità necessaria per il trattamento sarebbe molto ridotta. (Secondo il rapporto di isolamento, 3 mg di merrilliana sono stati isolati da 30 kg di frutta.) È interessante notare che sarebbe possibile esaminare la sua bioattività utilizzando la versione sintetica preparata dal gruppo.
Il metodo di sintesi ha rivelato anche la configurazione assoluta della merrilliana, che finora era nota solo in configurazioni relative. Il metodo di sintesi proposto per la merrilliana rappresenta un'altra pietra miliare per il gruppo di ricerca, che in precedenza era riuscito a sintetizzare l'acido tanzawaico B presente in natura presente nel fungo Penicillium citrinum che ha il potenziale per sviluppare antibiotici contro batteri multiresistenti.
La continua dedizione del gruppo di ricerca alla sintesi di composti con interessanti attività biologiche è promettente per future scoperte nel campo dello sviluppo di farmaci. Le specie del genere Illicium sono state utilizzate come erbe medicinali per il trattamento di condizioni come l'artrite reumatoide e le lesioni traumatiche e anche la sintesi della merrilliana potrebbe contribuire ai progressi in queste aree.
"Il metodo di sintesi proposto per la merrilliana aiuterà a sviluppare farmaci adatti al trattamento di malattie del sistema nervoso come reumatismi e nevralgie, migliorando la prognosi delle malattie neurologiche e migliorando la qualità della vita dei pazienti", conclude il Prof. Shiina.
Ulteriori informazioni: Isamu Shiina et al, Sintesi totale del sesquiterpene (−)-merrillianina, Lettere organiche (2023). DOI:10.1021/acs.orglett.3c03877
Informazioni sul giornale: Lettere organiche
Fornito dall'Università delle Scienze di Tokyo
