Un gruppo di ricerca dell’Università di Nagoya in Giappone ha sviluppato un nuovo catalizzatore che promette di rivoluzionare la sintesi asimmetrica di prodotti farmaceutici chiamati sale di dilitio (I) macrociclico chirale. Supera la mancanza di reattività dei chetoni e la difficoltà di indurli a organizzare gli atomi, che sono sfide comuni nella produzione di farmaci.
I ricercatori hanno utilizzato la loro tecnica per sintetizzare un intermedio chiave del farmaco per l'incontinenza ossibutinina. Il loro catalizzatore promette di contribuire alla scoperta e allo sviluppo futuri di farmaci. Hanno pubblicato i loro risultati sul Journal of American Chemical Society .
"Questa ricerca rappresenta un importante progresso nella sintesi dei farmaci chirali", ha affermato il professor Ishihara dell'Università di Nagoya. "Il nostro catalizzatore può facilitare la rapida sintesi di composti complessi. Ciò rappresenta una grande promessa per i futuri sforzi di scoperta di farmaci."
Tutti i farmaci sono costituiti da precursori chimici. I precursori ideali sono composti versatili che possono creare un'ampia varietà di prodotti finali. Un precursore particolarmente versatile è l'alcol propargilico terziario otticamente attivo. Viene utilizzato per creare prodotti farmaceutici, inclusi agenti antitumorali, antibiotici e antivirali.
Tuttavia, la produzione di queste importanti sostanze chimiche è ostacolata dalla bassa reattività dei chetoni, che sono precursori degli alcoli propargilici terziari. A ciò si aggiunge la difficoltà della loro induzione asimmetrica, processo che favorisce la creazione di una disposizione specifica di atomi più adatta di altre disposizioni per produrre il farmaco.
Per superare la bassa reattività dei chetoni vengono aggiunti reagenti altamente reattivi a base di litio, chiamati acetiluri di litio. Tuttavia, la loro reattività è spesso insufficiente per l’uso con i chetoni. Era necessario lo sviluppo di un nuovo catalizzatore per promuovere la reazione e controllare la selezione della disposizione ottimale degli atomi.
Gli enzimi sono ideali per queste reazioni, poiché riducono l'energia necessaria per far sì che avvenga la reazione. Tuttavia, a causa della loro struttura ampia e complicata, la sintesi degli enzimi è difficile.
L'approccio attualmente utilizzato basato sul catalizzatore al dilitio aciclico è stato introdotto da Makoto Nakajima dell'Università di Kumamoto. Tuttavia, questo approccio ha una portata limitata del substrato a causa dell'autoaggregazione dei catalizzatori e di un tempo di reazione eccessivamente lungo fino a 12 ore. Ciò crea un collo di bottiglia durante la produzione del farmaco desiderato.
Il professor Kazuaki Ishihara e i suoi collaboratori, tra cui i suoi studenti laureati, hanno sviluppato un sale di dilitio (I) macrociclico chirale. È un semplice catalizzatore che funziona come un enzima, superando la diminuzione della reattività attivando chetoni meno reattivi.
Ciò consente l'aggiunta di acetiluri, come gli acetiluri di litio. La grande struttura macrociclica del catalizzatore consente loro di catalizzare anche chetoni voluminosi. Ciò impedisce l'aggregazione tra il catalizzatore e i reagenti a base di litio.
Nonostante fosse più semplice degli enzimi, i ricercatori hanno scoperto che il loro catalizzatore era più efficiente di altri catalizzatori conosciuti. Hanno sintetizzato con successo alcol propargilico terziario otticamente attivo da una varietà di chetoni. Sebbene questo alcol industriale sia difficile da produrre con i metodi convenzionali, viene sintetizzato in 5-30 minuti. Questo è molto più veloce delle 12 ore necessarie al processo di produzione basato su catalizzatore di Nakajima.
L'aggiunta di alchinili a composti carbonilici, come i chetoni, è un metodo sintetico prezioso per la preparazione di alcoli chirali versatili ampiamente presenti nei prodotti farmaceutici e naturali. Questa ricerca rappresenta una svolta nella moderna chimica organica sintetica e un promettente balzo in avanti nella scoperta di farmaci.
Ulteriori informazioni: Kenji Yamashita et al, Chiral Macrocyclic Catalysts for the Enantioselettive Addition of Lithium Acetylides to Ketones, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905
Informazioni sul giornale: Giornale dell'American Chemical Society
Fornito dall'Università di Nagoya
