Un team di biologi dello sviluppo dell'Università del Massachusetts Amherst guidato da Dominique Alfandari, con altri al MIT, riportano in un nuovo articolo che hanno descritto per la prima volta come due fattori di trascrizione che sono "assolutamente essenziali per lo sviluppo umano" sono regolati da una metalloproteasi della superficie cellulare nota come ADAM13. La scoperta si aggiunge alla conoscenza di come le cellule migrano negli embrioni dei vertebrati, come le cellule staminali si differenziano e come le cellule tumorali metastatizzano.

ADAM13 appartiene a un gruppo di proteine ​​chiamate proteasi che tagliano altre proteine ​​per modificarne la funzione. Alfandari dice, "Cinque anni fa abbiamo scoperto che le metalloproteasi ADAM controllano l'espressione genica in una cellula; nessuno lo aveva mai fatto prima. In questo nuovo articolo, descriviamo i dettagli del meccanismo con cui la proteina ADAM13 sulla superficie cellulare può influenzare l'espressione genica nel nucleo, il che è notevole".

"Abbiamo scoperto che ADAM13 deve lavorare con una serie di altre proteine ​​e due fattori di trascrizione, tfap2- e arid3a. Abbiamo descritto ogni passo che compiono e come vengono modificati per portare a termine il lavoro. Arid3a fa la spola tra ADAM13 sulla superficie e i geni nel nucleo. Abbiamo visto che alcuni ADAM possono farlo ma, Per esempio, ADAM9 non può farlo affatto, " aggiunge il biologo molecolare. I dettagli appaiono ora in linea, rivista ad accesso aperto eLIFE .

Negli studi supportati dall'Istituto nazionale di ricerca dentale e craniofacciale del NIH, Alfandari e colleghi, tra cui la co-investigatrice Helene Cousin e il primo autore e ricercatore post-dottorato Vikram Khedgikar, sono ben noti per il monitoraggio di singole cellule negli embrioni di rana per apprendere come la proteasi ADAM13 controlla le proteine ​​nella cresta neurale cranica per formare la mascella e il viso. La migrazione delle cellule della cresta neurale cranica è comune a tutti gli embrioni di vertebrati inclusi gli esseri umani, e difetti nella loro produzione o migrazione portano a gravi malformazioni facciali.

Dopo molti anni di questo lavoro, Alfandari e colleghi stanno ora entrando più nel dettaglio di ciò che la famiglia di proteine ​​ADAM può fare, lui nota. "La cosa eccitante è che abbiamo dimostrato che ADAM13, che è uno degli oltre 30 membri di questa famiglia, controlla due fattori di trascrizione essenziali che si legano al DNA per attivare i geni".

Spiega che arid3a negli esseri umani controlla le decisioni sul destino delle cellule, questo è, dirige le cellule staminali non impegnate a differenziarsi da uno stato ingenuo a una cellula che conosce il suo lavoro. In questo ruolo, arid3a può essere pensato come un "fattore anti-cellule staminali, " perché interrompe la capacità delle cellule staminali di rimanere ingenue. Alfandari scherza, "Caccia i bambini fuori casa e li costringe ad andare a scuola e imparare un mestiere".

Un ruolo speciale di arid3a nel costringere la cellula a specializzarsi ha implicazioni per il cancro, Aggiunge. Quando le cellule si differenziano spesso smettono di dividersi; raramente fanno entrambe le cose. Forzando la differenziazione, arid3a sopprime la divisione cellulare. Lui spiega, "In un tumore, ciò significa che arid3a costringe le cellule tumorali a rimanere sul posto e a svolgere un lavoro piuttosto che dividersi. Sono più benigni, tendendo a rimanere sul posto e a non metastatizzare." Così, la prognosi per un paziente con un tumore che ha molto arid3a è migliore di uno che ha poco arid3a, perché con meno proliferano di più.

Alfandari aggiunge, "Forse potrebbe darci un nuovo strumento per controllare i tumori, se puoi controllare l'attività di ADAM dall'esterno della cella, potresti controllare anche arid3a. Questo è a lungo termine, Sto sognando cosa potrebbe succedere. Non sappiamo ancora se ADAM può svolgere un ruolo in questo modo per controllare il cancro, ma è una nuova possibilità".

Per quanto riguarda tfap2-, in tutte le specie studiate finora controlla le cellule al confine della piastra neurale nell'embrione, che vanno a formare tutti gli organi sensoriali dell'udito, vista e olfatto, più tutte le strutture cranio-facciali, quindi "tfap2- definisce praticamente questo gruppo di cellule durante l'evoluzione dei vertebrati, " precisa il direttore del laboratorio.

"Per il nostro lavoro questo è molto importante perché ci aiuta a capire come le cellule della cresta neurale acquisiscono la loro specializzazione e imparano come e dove muoversi. Suggerisce anche che le proteine ​​ADAM in altri tipi di cellule possono regolare processi simili".

Il biologo molecolare afferma che ADAM13 è stato pensato come "un giocatore di basso profilo, non è stato pensato per essere critico." Infatti, pensa alle proteine ​​ADAM come a un meccanismo di messa a punto, come l'allenatore a margine di una partita di calcio. "Se perdi l'allenatore, la squadra può continuare a funzionare anche se meno efficiente. Se manca un embrione ADAM13, può sopravvivere, ma con difetti di nascita."

Però, i fattori di trascrizione arid3a e tfap2- sono molto più importanti, più simile a un quarterback. "Se perdi il quarterback, la squadra non può andare avanti, " dice. "Se hai perso arid3a e tfap2-alpha, questi sono assolutamente critici per l'embrione e senza di loro non può sopravvivere."

Nel futuro, Alfandari dice, il suo laboratorio continuerà a definire le parti di ADAM13 e arid3a che comunicano tra loro e come arid3a si sposti tra ADAM sulla superficie cellulare e geni nel nucleo. "Il nostro obiettivo è capire le sequenze proteiche specifiche che controllano arid3a, " fa notare. "Ci vorranno altri cinque anni."