I meccanismi fondamentali che governano il modo in cui le cellule formano un'identità come diventare una cellula muscolare o una cellula nervosa non sono completamente compresi. Molteplici malattie, compreso il cancro, sono stati collegati a cellule che hanno seguito un percorso di sviluppo sbagliato durante la maturazione. Un nuovo studio della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania suggerisce che la capacità di una cellula staminale di differenziarsi in muscolo cardiaco (e per estensione in altri tipi di cellule) dipende da quali porzioni del genoma sono disponibili per l'attivazione, che è controllato dalla posizione del DNA nel nucleo di una cellula.

"La base di questo studio è capire la capacità di una cellula di rispondere a segnali molecolari per diventare correttamente un tipo di cellula o un altro, " ha detto l'autore anziano, Rajan Jain, dottore, un assistente professore di Medicina Cardiovascolare. "Volevamo sapere come si ottiene questo risultato, passo dopo passo, perché le cellule staminali, in grado di diventare qualsiasi tipo di cellula del corpo, danno origine alle cellule del muscolo cardiaco." Jain e co-autore senior Jonathan A. Epstein, dottore, il vicepresidente esecutivo e direttore scientifico di Penn Medicine, hanno pubblicato i loro risultati questa settimana in Cellula .

Lo studio suggerisce anche che sapere come controllare la velocità con cui una cellula si differenzia man mano che matura ha importanti implicazioni per la medicina rigenerativa. Alcune regioni del genoma non sono disponibili per essere espresse perché sono impacchettate strettamente contro la membrana interna del nucleo cellulare (la lamina ). Queste regioni del DNA sequestrate e silenziate sono chiamate Domini associati a Lamin, o LAD. Il Cellula studio suggerisce che le regioni specifiche del DNA silenziato alla periferia aiutano a definire l'identità di una cellula. Per esempio, se i geni delle cellule nervose sono tenuti in silenzio come LAD, non possono essere espressi, quindi la cellula non diventa un neurone. Però, se i geni delle cellule cardiache vengono rilasciati e disponibili per essere espressi, come accade durante lo sviluppo del cuore, poi quelle cellule diventano muscolo cardiaco. I biologi cellulari sanno da molti anni che del DNA si trova vicino alla membrana nucleare interna, ma la funzione di questa localizzazione non è stata chiara. "Il nostro lavoro suggerisce che una cellula definisce la sua identità immagazzinando in un armadio inaccessibile i geni critici e i programmi necessari per maturare in un altro tipo di cellula, " ha detto Jain. "In altre parole, una cellula è "chi" è perché ha messo a tacere "chi" non è." Il team di Penn ha scoperto che un enzima epigenetico chiamato istone deacetilasi (Hdac3) lega il DNA alla periferia nucleare. "Abbiamo chiesto:questo controllo coreografico della disponibilità di DNA contribuiscono a far diventare una cellula un certo tipo?" ha detto Jain. Quando hanno rimosso l'Hdac3 nelle cellule staminali durante la differenziazione delle cellule cardiache, hanno liberato regioni di DNA contenenti geni specifici per il cuore, permettendo a quei geni di essere attivati, che ha portato a precoci, differenziazione troppo rapida.

"Le implicazioni di questo studio sono di vasta portata, " Ha detto Epstein. "La capacità di controllare la velocità con cui una cellula si differenzia per produrre tessuto cardiaco o altri tipi di cellule ha importanti implicazioni per la medicina rigenerativa". in molte malattie, compreso il cancro, le cellule esprimono geni che normalmente non farebbero, che cambia la loro identità.

Lo studio affronta anche un concetto classico delle cellule staminali e della biologia dello sviluppo chiamato "competenza" - la capacità di una cellula di rispondere al suo ambiente in modi specifici. Per esempio, alcune cellule polmonari rispondono al fumo di sigaretta per diventare cancerose, mentre altri no. I ricercatori ipotizzano che questa differenza potrebbe essere dovuta alla disponibilità di regioni del genoma a rispondere alle sostanze chimiche associate al fumo di sigaretta, o perché l'indisponibilità di quegli stessi geni nelle cellule che non rispondono è rinchiusa in domini silenziati alla periferia nucleare.

Giainista, Epstein, e altri stanno lavorando per determinare se i cambiamenti nei domini del genoma alla periferia nucleare, o le catene molecolari che li tengono lì, sono responsabili della predisposizione al cancro. Questo approccio potrebbe essere applicato anche ad altre malattie, come diverse forme di distrofia muscolare, insufficienza cardiaca, e prematuro invecchiamento a causa di ereditarietà, anomalie genetiche della lamina. "Il nostro obiettivo è determinare se queste mutazioni portano a un legame anomalo del DNA e cambiamenti nell'espressione genica e nella malattia".

Nel futuro, i ricercatori progettano di manipolare l'organizzazione spaziale del DNA per indurre le cellule ad adottare un'identità diversa e si chiedono quale ruolo possono svolgere nelle malattie umane legate alla perdita di identità cellulare, compreso il diabete, Il morbo di Alzheimer, forme di insufficienza cardiaca, e cancro. Il gruppo sta inoltre ampliando il proprio lavoro per studiare i pazienti con mutazioni nei componenti della loro lamina nucleare.